解毒益智方治療非癡呆型血管性認(rèn)知障礙

黎明全，王慶偉，劉 聰，趙倩茹，劉立影，宮明哲，周艷鵬（長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，長春 130021）

非癡呆型血管性認(rèn)知障礙（VCIND）是血管性癡呆的前期，也是血管性認(rèn)知功能障礙這一類疾病比較常見的亞型，該病患者認(rèn)知功能受損程度較輕，而且其病情發(fā)展具有一定的可逆性[1]。隨著時間推移以及病情進(jìn)展，VCIND會進(jìn)一步發(fā)展為血管性癡呆[2]，所以早期的診斷及有效的治療，對病情的延緩及認(rèn)知功能的恢復(fù)具有重要意義。目前，西醫(yī)對于本病的治療基本沿用治療血管性癡呆的相關(guān)藥物，且療效有限。中醫(yī)將其歸為“癡呆”“善忘”范疇，本研究以“髓虛痰阻”作為該病的病機(jī)關(guān)鍵，應(yīng)用補(bǔ)腎益髓活血化痰解毒法治療認(rèn)知障礙，重視 “毒”的重要作用，更把“填精補(bǔ)髓、保護(hù)神機(jī)”的治法貫徹始終，取得了較好的療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2012年12月－2013年12月長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院門診及住院患者為研究對象。通過神經(jīng)心理量表篩選出非癡呆型血管性認(rèn)知障礙（VCIND）患者，并應(yīng)用中醫(yī)證侯量表篩選出脾腎虧虛證及痰濁蒙竅證復(fù)合證患者72例，其中男40例，女32例，隨機(jī)分為中醫(yī)治療組及西醫(yī)對照組，各36例。其中各項神經(jīng)心理學(xué)測試由專業(yè)人員在標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范的神經(jīng)心理測量室實施。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 1）所有病例均符合《血管性認(rèn)知障礙診治指南》中VCIND的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；臨床癡呆評定量表（Clinical Dementia Rating，CDR）評分為0.5分[4]；2）Hachinski缺血量表（HIS）＞7分[5]；3）患者或家屬訴有記憶障礙,簡化記憶問卷調(diào)查≥3分，病程≥6月[6]；4）簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）總分≥26分[7]；5）日常生活能力正常或輕微損害（日常生活活動能力量表，20分≤ADL ≤40分）[8]； 6）按照《精神障礙診斷統(tǒng)計手冊》第4版修訂版（DSMIV－R）標(biāo)準(zhǔn)中除外癡呆[9]。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《輕度認(rèn)知損害臨床研究指導(dǎo)原則（草案）》證侯診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；制定脾腎虧虛、痰濁蒙竅證的診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）脾腎虧虛證，腰酸腿軟，耳鳴如蟬、耳聾或耳輪萎枯，大便溏或初硬后溏，小便或二便失禁，手足不溫或發(fā)涼，畏寒，齒脫，夜尿頻多，舌淡，苔薄白膩，脈弱而無力。2）痰濁蒙竅證，神情呆滯或反應(yīng)遲鈍，嗜睡，口多黏涎，咳痰或嘔吐痰涎，頭昏且體胖臃腫，面色穢濁如蒙污垢，舌苔膩、濁，脈滑。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）所有患者均經(jīng)一般體檢、神經(jīng)系統(tǒng)體檢、神經(jīng)心理評估和頭顱磁共振檢查，由經(jīng)驗豐富的醫(yī)師根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷入組：①患者有輕度的認(rèn)知損害，但不符合美國《精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊》第4版的癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)；②所有患者的臨床癡呆評定量表（Clinical Dementia Rating，CDR）評分為0.5分；③認(rèn)知障礙由腦小血管病變導(dǎo)致，符合以下2點(diǎn)：a.有血管危險因素（如高血壓、糖尿病、高血脂、伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病家族史等）；b.影像學(xué)有多發(fā)的腔隙性梗死（2個或以上）或者廣泛的白質(zhì)病變（根據(jù)Wahlund等標(biāo)準(zhǔn)，至少有1個區(qū)域得分≥2），或二者并存，同時沒有大血管病變的病灶（直徑大于15 mm），無皮質(zhì)或分水嶺部位的梗死，無其他腦部病變?nèi)缒[瘤、多發(fā)性硬化、腦積水等。2）符合中醫(yī)證候判定標(biāo)準(zhǔn)，符合脾腎虧虛證及痰濁蒙竅證復(fù)合證。3）年齡 45～70 歲。4）對該研究知情同意，并簽署相關(guān)協(xié)作文件。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）早期表現(xiàn)記憶缺損，且進(jìn)行性加重，或其他認(rèn)知功能障礙等，但影像學(xué)沒有相應(yīng)的缺血性病灶；2）由腦血管病以外的原因?qū)е碌恼J(rèn)知障礙（如癲癇、抑郁癥、精神病、肝腎功能不全、甲狀腺功能低下、酗酒或藥物濫用等）；3）篩選前30天內(nèi)使用過治療癡呆的任何臨床試驗藥物；4）患有嚴(yán)重的心腦血管疾?。?）存在肝腎功能損害、凝血功能異常等可能影響該研究的疾病；6）患有抑郁癥或處于抑郁狀態(tài)，漢密爾頓抑郁量表（HAMD17項）評分≥17分。

1.4 治療方法 治療組：給予解毒益智方，方藥組成：川芎、黃連、益智仁、龜板膠、地龍、山茱萸、酒大黃，水煎取汁200 mL，100 mL/次，2次/d，早晚分服。連續(xù)治療6個月。對照組：口服尼莫地平片（拜爾先靈醫(yī)藥公司）30 mg，3次/d，口服。連續(xù)治療6個月。同時對高血壓病、心臟病等進(jìn)行相關(guān)治療。在用藥過程中，密切觀察可能與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)及出現(xiàn)的意外事件，包括肝腎功能損害出現(xiàn)的相關(guān)癥狀，如腹瀉、過敏、浮腫等相關(guān)癥狀，若出現(xiàn)相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)則終止治療，并采取相應(yīng)有效的治療。

1.5 觀察指標(biāo) 對2組患者進(jìn)行基線資料比較，包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量、左右利手、文化程度、血壓、心率，比較治療前及治療后1個月、3個月、6個月MMSE、MoCA、ADL評分是否存在差異。觀察2組患者治療前及治療后血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖、大便常規(guī)+潛血等變化。

1.6 統(tǒng)計分析 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。性別行χ2檢驗；年齡行獨(dú)立樣本的t檢驗；MMSE行正態(tài)分布性檢驗，方差齊性檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 經(jīng)檢驗兩組患者在性別、年齡、身高、體質(zhì)量、左右利手、文化程度、血壓、心率方面均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 2組患者一般資料比較（n = 36）

2.2 2組患者治療前后MMSE量表評分比較 見表2。2組患者治療1個月后MMSE評分治療前后組內(nèi)、組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療3個月后MMSE評分組間比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療6個月后MMSE評分組間比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2組患者治療前后MMSE量表評分（x± s ，n = 36）分

2.3 2組患者治療前后MoCA量表的評分比較 見表3。2組患者治療1個月后MoCA評分治療前后組內(nèi)、組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療3個月后MoCA評分組間比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療6個月后組間比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2組患者治療前后MoCA量表評分（x± s ，n = 36）分

2.4 2組患者治療前后ADL量表的評分比較 見表4。2組患者治療1個月后ADL評分治療前后組內(nèi)、組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療3個月后ADL評分組間比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療6個月后組間比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 2組患者治療前后ADL量表評分（x± s ，n = 36）分

結(jié)果表明，解毒益智方在用藥6個月后對VCIND的治療作用最顯著，解毒益智方能夠改善患者的認(rèn)知功能。

3 討論

腦為元神之府，神機(jī)之源，統(tǒng)御五神之主，且為五官九竅之司，五臟精華之血，六腑清陽之氣，皆上奉于腦，溫養(yǎng)清竅，而生精神、意識、思維、記憶、運(yùn)動等[11]。VCIND在中醫(yī)學(xué)中屬于“健忘”“癡證”“愚癡”“癡呆”“呆病”等范疇。氣機(jī)條達(dá)，血運(yùn)正常，腦有所養(yǎng)，神明則安；若氣機(jī)紊亂、氣血相失，則元神被擾，神機(jī)失統(tǒng)，善忘，發(fā)為認(rèn)知障礙[12]。筆者認(rèn)為腦髓元神虛損為本病的重要病機(jī)。腦髓能否發(fā)揮正常的生理功能與人體的先天之本腎臟密切相關(guān)。有研究認(rèn)為腎精虧虛致臟腑功能失調(diào)，氣血運(yùn)行受阻，津液運(yùn)化失常而為痰濁，氣虛無力鼓動血脈而成血瘀，痰瘀互阻，瘀閉元神之府，無以主思維，故表現(xiàn)為智能障礙[13]。五臟的虛損可引起腦髓病變，腦為髓海，腎主化生骨髓，腦髓病變與腎精關(guān)系最為密切，腎中精氣影響腦髓的功能[14]，此外，毒邪在VCIND發(fā)病的過程貫穿始終，毒邪系臟腑功能和氣血運(yùn)行失常使體內(nèi)的生理和病理產(chǎn)物不能及時排出，蘊(yùn)積體內(nèi)過多而生成[15]。《醫(yī)宗金鑒·痘疹心法要訣》云：“氣盛毒，則毒為氣馭，其毒解矣，故順也；毒勝氣，則氣為毒蝕，其氣竭矣，故逆也”[16]，說明毒邪在疾病的發(fā)生中起著主導(dǎo)作用。而內(nèi)生毒邪形成后，因其秉承火熱之性，兼寓痰瘀之形[17]，通過對認(rèn)知功能障礙的傳承及創(chuàng)新研究，確定了“髓虛毒損”的病機(jī)學(xué)說，即瘀血內(nèi)阻，脂膏壅塞，水津血互滲，聚為痰涎，痰瘀互阻，毒自內(nèi)生，下?lián)p脈絡(luò)，上害腦髓而成癡呆。在認(rèn)知功能障礙的發(fā)病過程中，應(yīng)注重“髓虛”在本病發(fā)生、發(fā)展過程中的重要作用，并重視腦髓與腎的關(guān)系：腎主骨藏精，精生髓，髓通于腦，腦為元神之府，髓由腎精所化生，腎中精氣的盛衰與髓的盈虧變化有密切的關(guān)系，故有“腎不生則髓不能滿”的說法。腎精充盈，髓海得養(yǎng)，腦的發(fā)育健全，則精力充沛，耳聰目明，思維敏捷，動作靈巧。若腎中精氣虧虛, 腦髓得不到適當(dāng)?shù)难a(bǔ)充, 則出現(xiàn)精神意識活動障礙[18]。本病的病機(jī)關(guān)鍵為“髓虛毒損”：“髓虛”即先天不足或后天失養(yǎng)，以致腎精不足，不能生髓養(yǎng)腦，導(dǎo)致腦髓不足，髓海失養(yǎng)；“毒損”即痰濁內(nèi)擾，蒙蔽清陽，清陽不升，蒙蔽神明，瘀血阻滯，氣血不能充養(yǎng)于腦，故可見頭暈、健忘、耳鳴，甚則記憶力減退，思維遲鈍等癥。

解毒益智方由川芎、黃連、益智仁、龜板膠、地龍、山萸肉、酒大黃等藥物組成，方中益智仁其味辛溫，歸腎、脾經(jīng)，補(bǔ)腎之陰陽，溫腎益精，益智，為君藥；黃連，苦寒，能瀉火解毒，且性寒入心經(jīng)，能清心熱，與酒大黃共清上焦火熱；川芎活血行氣祛風(fēng)，為“血中之氣藥”，上行頭面，中開郁結(jié)，可調(diào)周身氣血，地龍活血通經(jīng),方中配伍二藥共奏活血通絡(luò)之功，配伍酒大黃加強(qiáng)化瘀之功，使腦絡(luò)得通，醒神益智；山茱萸歸肝、腎經(jīng)，補(bǔ)益肝腎，助陽益精；龜板膠補(bǔ)腎滋陰，補(bǔ)腎益髓，使腦髓得養(yǎng)。七藥配伍，補(bǔ)腎填精益髓，瘀血濁毒得清，則經(jīng)絡(luò)得通，氣血運(yùn)行通暢，精微得以化生，腦髓得養(yǎng)，醒腦益智。對于發(fā)病過程中產(chǎn)生的瘀血、痰濁等毒邪輔以活血化痰解毒之藥物，從而使絡(luò)道通暢，氣血運(yùn)行暢通，則精充髓養(yǎng)，五臟功能和調(diào)，則腎精充盈，正氣存內(nèi)，則能祛邪外出，促進(jìn)疾病恢復(fù)，故療效良好?，F(xiàn)代藥理研究表明，益智仁水提取物可顯著改善腦老化小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力[19]，山茱萸具有調(diào)節(jié)免疫、抗氧化、保護(hù)皮層神經(jīng)元細(xì)胞的作用，可改善認(rèn)知能力等；酒大黃中的大黃酚可能改善小鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙[20]，大黃素通過恢復(fù)皮層細(xì)胞抗氧化酶的活性，對抗Aβ25-35引起的氧化應(yīng)激損傷[21]。由此可見，解毒益智方有望從整體上改善非癡呆型血管性認(rèn)知功能障礙，顯現(xiàn)了中醫(yī)中藥在治療腦血管病特有的優(yōu)勢。