兒童膀胱直腸功能障礙的治療進(jìn)展

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(上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院松江分院，上海 201600)

兒童膀胱直腸功能障礙(bladder and bowel dysfunction，BBD)是指解剖及神經(jīng)系統(tǒng)正常的兒童出現(xiàn)的同時(shí)合并排尿、排便異常的一種疾病。排便異常表現(xiàn)為便秘，伴或不伴大便失禁。排尿異常表現(xiàn)為：尿急、尿頻、尿失禁、排尿次數(shù)減少、排尿困難、遺尿、漏尿等。臨床上一部分尿急、尿失禁患兒往往合并便秘，或者便秘患兒治愈后其泌尿道感染(urinary tract infection，UTIs)亦自愈，膀胱與直腸功能的相關(guān)性由此引起重視。此前，國(guó)內(nèi)外對(duì)該綜合征描述不統(tǒng)一，如膀胱直腸綜合征(bladder and bowel syndrome)，排泄功能障礙綜合征(excretory dysfunction syndrome，dysfunctional elimination syndrome)等。2013年國(guó)際兒童尿控協(xié)會(huì)(International Children’s Continence Society, ICCS)將該綜合征命名為膀胱直腸功能障礙[1]。

通過(guò)病史、體格檢查、排尿排便日記結(jié)合尿常規(guī)、尿培養(yǎng)、泌尿系B超等常規(guī)檢查，可初步診斷BBD[2]。對(duì)于復(fù)雜病例或難治性病例，需進(jìn)一步檢查，如行為評(píng)估了解有無(wú)合并多動(dòng)癥或自閉癥，腹部X線檢查發(fā)現(xiàn)隱匿性脊柱裂，排泄性尿道造影(VCUG)排除膀胱輸尿管返流(vesicoureteral reflux，VUR)，脊柱磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢查(小于6個(gè)月查脊柱超聲)排除脊髓栓系及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。

BBD治療包括：排尿排便管理、藥物治療、神經(jīng)刺激療法、肌注肉毒素、手術(shù)治療等。BBD診斷治療流程圖見表1。本文現(xiàn)綜述兒童BBD的主要治療方式。

注：LUTS為下尿路癥狀；OAB為膀胱過(guò)度活躍癥；UB為膀胱功能低下癥。

圖1 BBD診治流程圖

Fig.1 Flow chart of diagnosis and management of BBD

1排尿排便管理

排尿排便管理是BBD的最重要的治療手段[2]。排尿管理是指非藥物、手術(shù)手段治療下尿路癥狀(lower urinary symptoms,LUTS)，包括標(biāo)準(zhǔn)治療和特殊干預(yù)。特殊干預(yù)包括各種盆底肌肉鍛煉方法(生物反饋法)、神經(jīng)刺激療法、間斷清潔導(dǎo)尿、心理輔導(dǎo)等。至少50%的BBD患兒僅僅通過(guò)排尿排便管理及便秘治療可獲得滿意療效。鑒于大多數(shù)患兒對(duì)排尿排便管理反應(yīng)良好，建議在行尿流率等侵入性檢查前，應(yīng)先對(duì)患兒排尿排便訓(xùn)練至少3個(gè)月。

標(biāo)準(zhǔn)治療(standard therapy)：①患兒父母(或監(jiān)護(hù)人)的教育。教育內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包含：膀胱尿道解剖結(jié)構(gòu)、動(dòng)力學(xué)等基本的介紹，BBD的病因，正確的排便排尿姿勢(shì)，行為糾正如定期排尿排便、避免憋尿憋便等。教育有助于患兒改變不良生活習(xí)慣，理解并學(xué)習(xí)盆底肌肉的鍛煉方法。②補(bǔ)充足夠水分。適當(dāng)補(bǔ)充水分可以幫助膀胱排空，增加排尿次數(shù)。根據(jù)患兒年齡、體重的不同，推薦的液體攝入量也不同。一般建議患兒每次排泄后喝一杯水。③定時(shí)排泄。鼓勵(lì)患兒在定時(shí)器的幫助下每2～3小時(shí)排泄一次。定時(shí)排泄建議在患兒覺(jué)醒的狀態(tài)下進(jìn)行。如：每2小時(shí)去小便，然后喝1杯水，記錄排尿排便日記并打分。④避免咖啡因攝入。⑤便秘治療。幾乎所有LUTS患兒都合并有便秘，因此首先應(yīng)治療便秘，或同時(shí)治療LUTS。增加食物纖維的攝入，適當(dāng)飲水，應(yīng)用大便軟化劑。6個(gè)月以上兒童可用聚乙二醇。因?yàn)榫垡叶伎梢鹈撍偷脱牵瑡胗變簯?yīng)用有一定風(fēng)險(xiǎn)，嬰幼兒可改用乳果糖。建議患兒飯后定時(shí)排便，每天兩次，每次15～20分鐘蹲坐馬桶。

2生物反饋法

李維禮主編的《實(shí)用理療學(xué)(第2版)》對(duì)生物反饋法(biofeedback)定義為：用專門的儀器，將人體的生理變化或動(dòng)作轉(zhuǎn)變?yōu)樾畔?，再通過(guò)一定的程序?qū)⑿畔⒄咸幚?，作用于人體，達(dá)到治療疾病的目的。1999年McKenna等人首次將生物反饋法用于排尿功能障礙(voiding dysfunction，VD)的兒童，證實(shí)通過(guò)特殊的電子游戲鍛煉VD患兒盆底肌肉，可以顯著改善尿失禁、便秘、大便失禁等癥狀，增強(qiáng)盆底肌肉收縮力，降低殘余尿量。隨后，越來(lái)越多的研究證實(shí)該方法有效。VD患兒膀胱不完全排空導(dǎo)致殘余尿增加，細(xì)菌繁殖，因而泌尿系感染反復(fù)發(fā)生。規(guī)律的鍛煉可以增加膀胱感受器的敏感性[3]。

生物反饋法的訓(xùn)練內(nèi)容有三方面：①通過(guò)膀胱感受器的再訓(xùn)練及腹壁、盆底肌肉的放松鍛煉，增加膀胱對(duì)尿充盈的感受敏感性。Ladi-Seyedian等[4]將50例膀胱功能低下癥(underactive bladder，UB)患兒分為A組(生物反饋法+標(biāo)準(zhǔn)治療組，n=25)和B組(標(biāo)準(zhǔn)治療組，n=25)，隨訪1年。結(jié)果顯示，生物反饋法+標(biāo)準(zhǔn)治療組較標(biāo)準(zhǔn)治療組患兒排尿次數(shù)明顯增加[(6.6±1.6)次/天vs.(4.5±1.0)次/天，P<0.001]，殘余尿量及排尿時(shí)間明顯下降，最大尿液流速明顯升高，提示生物反饋法可提高膀胱敏感性。②通過(guò)放松腹壁、盆底肌肉來(lái)下調(diào)膀胱出口阻力。VD患兒常有特殊的抑制排尿的動(dòng)作(如交叉腿站立，男性患兒用手抓住陰莖，女性患兒下蹲用腳后跟抵住會(huì)陰部)，以抑制逼尿肌收縮，因此膀胱容量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于該年齡段的正常值，久而久之，膀胱收縮力逐漸減弱。通過(guò)生物反饋法，使患兒學(xué)習(xí)放松腹壁、盆底肌肉，而不需要增加腹腔壓力來(lái)啟動(dòng)排尿。③增加盆底肌肉的收縮力。生物治療儀輸出低頻電流刺激盆底肌肉，促使盆底肌肉規(guī)律協(xié)調(diào)收縮，同時(shí)抑制逼尿肌的不自主收縮[4-5]。

目前的研究多將生物反饋法應(yīng)用于UB。UB指患兒逼尿肌收縮力受損，需要增加腹腔壓力來(lái)完成排泄。常見表現(xiàn)有排尿次數(shù)減少(一般2～4次/日)，排尿費(fèi)力，尿潴留，擠壓腹壁啟動(dòng)、維持、完成排尿。該類患兒白天的首次排尿一般是放學(xué)后回到家里進(jìn)行。生物反饋法同樣適用于膀胱過(guò)度活躍癥(overactive bladder，OAB)。OAB表現(xiàn)為尿急、尿頻、尿失禁。Tugtepe等[6]將標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)效的OAB患兒納入研究，經(jīng)過(guò)3個(gè)月的生物反饋治療，患兒癥狀(尿頻、尿急、尿路感染發(fā)生率)及排尿參數(shù)(包括最大尿流率、平均尿流率、排尿時(shí)間、殘余尿量)均明顯改善，且癥狀改善更為明顯。該研究推測(cè)生物反饋?zhàn)尰純褐庇^地感受盆底肌在排尿過(guò)程中的活動(dòng)，反復(fù)練習(xí)收縮和放松盆底肌，在練習(xí)收縮外括約肌的過(guò)程中，由于保護(hù)性反射及會(huì)陰逼尿肌抑制反射，引起逼尿肌松弛，從而改善OAB患兒尿頻、尿急的癥狀。

生物反饋法治療成人功能性便秘得到了廣泛的研究[7-8]，一項(xiàng)涉及44名兒童的回顧性研究顯示：生物反饋法可顯著改善便秘癥狀，便秘解除有效率為86%，但肛門直腸壓力參數(shù)沒(méi)有顯著改變[9]。生物反饋法是無(wú)創(chuàng)治療方式，目的是鍛煉盆底肌肉，類似的還有Kegel練習(xí)操。Kegel練習(xí)操對(duì)于低齡兒比較難以學(xué)習(xí)，適用于年長(zhǎng)兒或青少年學(xué)習(xí)鍛煉盆底肌肉的收縮與放松。

3神經(jīng)電刺激

神經(jīng)電刺激(electroneurostimulation，ENS)在成人BBD獲得良好療效，隨后越來(lái)越多的應(yīng)用于兒童，目前顯示了良好的應(yīng)用前景。

3.1神經(jīng)電刺激的作用機(jī)制

神經(jīng)病變時(shí)，電流刺激直接作用于神經(jīng)肌肉，得到即刻效應(yīng)；非神經(jīng)病變或功能性病變時(shí)，電流刺激不會(huì)引起即刻效應(yīng)，而是通過(guò)神經(jīng)調(diào)節(jié)改變神經(jīng)傳遞通路。ENS被證實(shí)可引起B(yǎng)BD患兒體內(nèi)一系列化學(xué)改變：增強(qiáng)β-腎上腺素能活性(松弛膀胱逼尿肌)，減弱膽堿能活性，升高腦脊液中內(nèi)啡肽、腦啡肽等，其他神經(jīng)遞質(zhì)如5-羥色胺、γ-氨基丁酸、一氧化氮濃度亦有改變[10]。ENS對(duì)下尿路作用機(jī)制目前尚不明確。Goodwin等于1998年研究發(fā)現(xiàn)：ENS對(duì)下尿路的調(diào)節(jié)過(guò)程，大腦、脊髓上行通路及下行通路、膀胱擴(kuò)約肌均參與其中。可能理論包括：①通過(guò)電刺激影響外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，重建神經(jīng)興奮與抑制的平衡；②給予重復(fù)刺激，下調(diào)膀胱反應(yīng)性，抑制逼尿肌不自主收縮，促使逼尿肌快速收縮繼而緩慢持久松弛；③興奮盆腔骶神經(jīng)傳入，抑制盆神經(jīng)傳出，抑制膀胱逼尿肌收縮；④膀胱空虛時(shí)興奮下腹部交感神經(jīng)纖維，膀胱充盈時(shí)興奮脊髓陰部神經(jīng)元。ENS同樣影響腸道神經(jīng)傳導(dǎo)。ENS通過(guò)調(diào)節(jié)腸道神經(jīng)或相應(yīng)脊髓平面反射通路，增強(qiáng)直腸敏感性，改善腸道壓力及動(dòng)力，治療便秘或大便失禁。

3.2神經(jīng)電刺激分類

ENS分為非侵入性和侵入性。非侵入性ENS臨床應(yīng)用更為廣泛，有經(jīng)皮神經(jīng)電刺激(transcutaneous electrical nerve stimulation，TENS)、功能性神經(jīng)電刺激(functional electrical nerve stimulation，F(xiàn)ES)等；侵入性ENS有膀胱內(nèi)神經(jīng)電刺激(intravesical electrical stimulation，IVES)、經(jīng)皮脛神經(jīng)電刺激(percutaneous tibial nerve stimulation，PTNS)、骶神經(jīng)調(diào)節(jié)(sacral neuromodulation，SNM)等。非侵入性ENS將刺激電極置于神經(jīng)孔表皮處，作用于該神經(jīng)支配區(qū)域。侵入性ENS將刺激電極置于膀胱或植入神經(jīng)孔。值得特別提出的是PTNS，PTNS起源于中醫(yī)，最早應(yīng)用于成年女性O(shè)AB。PTNS取針灸針在內(nèi)踝處進(jìn)針至脛神經(jīng)周圍，通過(guò)針灸針將電流導(dǎo)入。

3.3神經(jīng)電刺激臨床應(yīng)用

2001年Bower等最早將TENS應(yīng)用于OAB患兒。Bower等于2001年發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)1個(gè)月的TENS治療，73%的尿急或急迫性尿失禁得到改善，平均排尿量顯著增加。TNES治療OAB接受度高，依從性好，其副反應(yīng)有不適感、復(fù)發(fā)等，暫未觀察到嚴(yán)重副反應(yīng)。一項(xiàng)針對(duì)兒童急迫性尿失禁的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究顯示：TENS聯(lián)合奧西布寧治療優(yōu)于奧西布寧單獨(dú)治療，其治療反應(yīng)概率更高(P<0.05)。同樣，與單獨(dú)使用TENS相比，聯(lián)合治療在減少每周遺尿天數(shù)(均數(shù)差為-2.28,CI：-4.06～-0.49)、降低尿失禁的嚴(yán)重程度(均數(shù)差為-3.11,CI：-5.98～-0.23)和減少每日排尿次數(shù)(均數(shù)差為-2.82,CI：-4.48～-1.17)方面效果更為顯著。ENS治療便秘、原發(fā)性遺尿、神經(jīng)源性膀胱也被證實(shí)有效[11]。一項(xiàng)研究顯示：SNS可減少嚴(yán)重便秘兒童對(duì)順行灌腸的依賴，SNS治療后1年內(nèi)灌腸頻次中位數(shù)從7次/周減少到1次/周(P<0.0001)[12]。Veiga等[13]則認(rèn)為，TENS對(duì) BBD患兒OAB和便秘癥狀的改善是平行發(fā)生的，并非先解除便秘后改善OAB癥狀，也并非先改善OAB癥狀后解除便秘。IVES臨床治療效果則存在爭(zhēng)議。1992年Boone進(jìn)行首個(gè)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究，將IVES治療神經(jīng)源性膀胱患兒，發(fā)現(xiàn)IVES組與安慰劑組比較尿動(dòng)力學(xué)參數(shù)的改變沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)回顧性研究顯示：經(jīng)IVES治療后，逼尿肌過(guò)度活躍癥患兒膀胱容量增加(P=0.019)，逼尿肌-括約肌功能失調(diào)患兒癥狀改善率為55.6%，而逼尿肌無(wú)收縮患兒其收縮力增加48%，膀胱容量無(wú)增加[14]。IVES療效存在差異可能與治療對(duì)象的選取有關(guān)。IVES對(duì)功能性病變療效優(yōu)于神經(jīng)性病變。

4藥物治療

經(jīng)過(guò)6個(gè)月的排尿排便管理聯(lián)合生物反饋法，BBD癥狀無(wú)改善者，可考慮藥物治療。對(duì)于OAB患兒最重要的是抗膽堿能藥物?？鼓憠A能藥物能緩解OAB患兒尿急、尿頻、尿失禁引起的不適感。目前市面上有7種抗膽堿能藥物：奧西布寧、托特羅定、索利那新、曲司氯銨、達(dá)非那新、丙哌維林、非索羅定。這些抗膽堿能藥物可治療成人逼尿肌過(guò)度活躍癥。目前沒(méi)有研究顯示，這7種藥物療效有顯著差異。奧西布寧作為M1、M2、M3受體拮抗劑，因?yàn)橛幸后w配方，是目前唯一被美國(guó)FDA和加拿大衛(wèi)生部批準(zhǔn)的兒童用藥[15]。近年來(lái)歐洲已開展索利那新Ⅲ期臨床研究，證實(shí)了索利那新治療兒童OAB的有效性和安全性[16]?？鼓憠A能藥物兒童常見不良反應(yīng)：便秘、口干、惡心、視力障礙、頭痛。此外，超過(guò)40%的OAB患兒對(duì)抗膽堿能藥物無(wú)反應(yīng)。選擇性β3-腎上腺能受體激動(dòng)劑如米拉貝隆，因作用機(jī)制不同，對(duì)兒童難治性O(shè)AB安全有效。對(duì)于兒童難治性O(shè)AB，單獨(dú)應(yīng)用抗膽堿能藥物療效欠佳時(shí)，推薦米拉貝隆作為索利那新的輔助用藥。米拉貝隆副作用報(bào)道極少。在成人，米拉貝隆的副作用有高血壓，但兒童的一項(xiàng)前瞻性研究未觀察到高血壓的副作用[17]。

選擇性α受體阻滯劑，如多沙唑嗪，可以協(xié)助VD患兒放松外括約肌，也可協(xié)助OAB患兒排空膀胱，從而改善OAB患兒尿失禁、反復(fù)尿路感染、殘余尿增加等癥狀[18]。選擇性α受體阻滯劑聯(lián)合抗膽堿能藥物治療OAB合并功能性膀胱出口梗阻。此外，丙咪嗪治療難治性尿失禁患兒也顯示了良好的應(yīng)用前景[19]。

BBD合并VUR，尤其是反復(fù)發(fā)熱的UTIs或腎實(shí)質(zhì)畸形，需預(yù)防性使用抗生素。BBD合并VUR，推薦預(yù)防性使用抗生素4～6個(gè)月。經(jīng)過(guò)排尿排便管理，UTIs仍反復(fù)發(fā)生，建議手術(shù)治療VUR。BBD合并UTIs但不合并VUR，是否預(yù)防性使用抗生素，目前仍存在爭(zhēng)議。BBD患兒存在惡性循環(huán)：持續(xù)性UTIs，痛苦的排尿排便，憋尿憋便。個(gè)性化藥物治療包括合理的抗生素使用，可打破該惡性循環(huán)，鞏固療效。

5肉毒素注射

BBD經(jīng)過(guò)排尿排便管理、抗膽堿能藥物、間斷清潔導(dǎo)尿后仍療效欠佳者，需要進(jìn)行膀胱擴(kuò)大術(shù)。膀胱肌注肉毒素作為微創(chuàng)治療，可避免手術(shù)創(chuàng)傷。肉毒素注射(onabotulinumtoxin)最初用于治療成人難治性逼尿肌過(guò)度活躍癥(detrusor overactivity, DO)、膀胱間質(zhì)炎、前列腺炎、良性前列腺增生等，現(xiàn)亦有臨床試驗(yàn)治療兒童逼尿肌過(guò)度活躍癥和排尿功能障礙[20]

肉毒素通過(guò)裂解分子量25kDa的突觸體相關(guān)蛋白，抑制神經(jīng)肌肉接頭處突觸前囊泡中乙酰膽堿的釋放，抑制膀胱逼尿肌收縮[21]。此外，肉毒素作用于感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)系統(tǒng)，減輕尿頻癥狀。與胃腸道Caja1細(xì)胞功能類似，成纖維母細(xì)胞在膀胱尿道上皮下聚集，發(fā)揮感受器的功能。肉毒素對(duì)感覺(jué)神經(jīng)調(diào)節(jié)可能發(fā)生在脊髓水平。對(duì)豬的背根神經(jīng)節(jié)肌注肉毒桿菌毒素，可檢測(cè)到P物質(zhì)、谷氨酸、蛋白激酶C等神經(jīng)遞質(zhì)水平的改變[22]。肌注平滑肌比橫紋肌作用效果更久，但機(jī)制不明。

一項(xiàng)針對(duì)22名兒童的回顧性研究顯示：難治性神經(jīng)源性膀胱患兒抗膽堿能藥物無(wú)效或不耐受，接受肉毒素300IU肌注后隨訪1年，首次注射后54%的患兒尿失禁得到改善，膀胱容量增加46%，最大逼尿肌壓下降43%。首次注射后平均效應(yīng)持續(xù)4.6個(gè)月，4例患兒接受了重復(fù)注射[23]。

目前，對(duì)于兒童肉毒素注射的劑量、方式、間隔時(shí)間仍有爭(zhēng)議?，F(xiàn)兒童劑量一般為5～12.5 IU/kg，于膀胱頸部注射。肉毒素效應(yīng)持續(xù)6～9個(gè)月，有證據(jù)表明反復(fù)注射有長(zhǎng)期效應(yīng)[24]。肉毒素注射暫未發(fā)現(xiàn)全身性毒性反應(yīng)，主要不良反應(yīng)有泌尿系感染、血尿、少尿等。注射時(shí)需要全麻，因此在倫理方面限制了安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的開展。

BBD是兒童除過(guò)敏性疾病之外最常見的慢性疾病[2]，但無(wú)論是患兒父母還是醫(yī)生對(duì)該病的重視遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。早期識(shí)別并合理治療，對(duì)BBD患兒健康恢復(fù)及生活質(zhì)量的改善意義深遠(yuǎn)。