左旋甲狀腺素片治療TPOAb陽性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的妊娠結(jié)局

李秀敏，戴 潔

(瑞安市人民醫(yī)院產(chǎn)科，浙江 瑞安 325200)

流行病學(xué)研究顯示，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)病率可達育齡夫婦的2%～5%[1]，特別是在合并有自身免疫性功能紊亂或者內(nèi)分泌功能紊亂的人群中，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)病率可進一步上升。甲狀腺過氧化物酶抗體(peroxidase antibody ntibody，TPOAb)陽性與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)具有密切的關(guān)系，TPOAb陽性能夠通過影響甲狀腺功能，影響胚胎早期著床及胚囊的種植等過程，導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生，增加不良臨床妊娠結(jié)局的發(fā)生風險[2-3]。左旋甲狀腺素片能夠通過補充體內(nèi)的生理性甲狀腺激素，穩(wěn)定體內(nèi)的三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)水平，降低促甲狀腺素上升導(dǎo)致的內(nèi)分泌功能的紊亂，維持甲狀腺對于胚囊絨毛膜滋養(yǎng)細胞的分化及增殖的保護作用[4]。部分研究揭示了左旋甲狀腺素片在改善TPOAb陽性的亞臨床甲狀腺功能減退中的臨床效果，認為左旋甲狀腺素片能夠在降低早產(chǎn)率、降低子癇的發(fā)生、降低新生兒感染的發(fā)生風險等方面發(fā)揮作用[5]，但在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中的研究不足。為了進一步指導(dǎo)臨床上TPOAb陽性的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診療，本次研究選取孕4～6周且既往具有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病史的妊娠婦女100例，探討了治療后的妊娠結(jié)局及甲狀腺功能的改變，報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取瑞安市人民醫(yī)院產(chǎn)科2015年1月至2017年1月孕4～6周且既往具有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病史的妊娠婦女100例，采用隨機數(shù)字表法分為A組、B組各50例。A組：年齡23～39歲，平均(29.2±4.0)歲，既往流產(chǎn)次數(shù)2～7次，平均(4.41±1.10)次，本次孕周4～6周，平均(5.02±0.61)周，孕前體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)(22.06±1.62)kg/m2。B組，年齡23～39歲，平均(28.8±3.7)歲，既往流產(chǎn)次數(shù)2～6次，平均(4.23±1.21)次，本次孕周4～6周，平均(5.05±0.54)周，孕前BMI(21.82±1.47)kg/m2。兩組妊娠婦女的年齡、孕前BMI、既往流產(chǎn)次數(shù)、本次孕周比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。

1.2納入與排除標準

1.2.1納入標準

①納入妊娠婦女年齡19～39歲；②復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診斷參考《婦產(chǎn)科學(xué)》人民為出版社第8版中的標準，既往具有明確的自然流產(chǎn)史(≥2次)；③實驗室檢測為單純抗甲狀腺抗體陽性；④納入孕婦孕周4～6周；⑤在我院建卡進行產(chǎn)前檢查并治療；⑥本研究獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會的知情同意。

1.2.2排除標準

①夫婦一方或雙方染色體異常；②多囊卵巢；③生殖解剖異常：④孕前伴有糖尿病、抗磷脂抗體綜合征、抗核抗體陽性；⑤丈夫精液異常。

1.3治療方法

所有入組患者均采用基礎(chǔ)藥物治療：阿司匹林片25mg 口服1次/日，達肝素鈉5 000IU 皮下注射1次/日，地屈孕酮片10mg口服，1次/8h，黃體酮針20mg 肌注，1次/日，鈣爾奇D片600mg口服，1次/日，葉酸片0.4mg口服，1次/日，天然維生素E片1片口服，1次/日。A組聯(lián)用左旋甲狀腺素片25μg,1次/日，對照組B組不使用左旋甲狀腺素片。

1.4觀察指標檢測方法

檢測并對比兩組妊娠婦女治療前、治療后的血清促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、游離甲狀腺素(free thyroxine ，F(xiàn)T4)、甲狀腺過氧化物酶(thyroid peroxidase ，TPO)。于左旋甲狀腺素片治療前清晨采集肘靜脈血樣標本，空腹靜脈促凝血分離血清，測定甲狀腺功能(TSH和FT4)和甲狀腺自身抗體(TPOAb)和甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TgAb)，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定相關(guān)指標的水平，檢測試劑盒購自北京中杉金橋生物有限公司，具體檢測步驟嚴格按照試劑盒說明書進行操作。對比兩組不良妊娠結(jié)局：流產(chǎn)率、早產(chǎn)率、胎膜早破的發(fā)生率、胎兒生長受限；對比兩組新生兒的身高、體質(zhì)量、1min及5min Apgar評分。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兩組妊娠婦女治療前后的各項實驗室指標比較

治療前，A組和B組妊娠婦女的血清TSH、FT4、TPO水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，A組的TSH、TPO水平均顯著低于B組(均P<0.05)，A組和B組的FT4水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2兩組妊娠婦女不良妊娠結(jié)局比較

A組和B組妊娠婦女的早產(chǎn)率、胎膜早破的發(fā)生率均顯著的低于B組(均P<0.05)，A組和B組的流產(chǎn)率、胎兒生長受限率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見表2。

表2兩組妊娠婦女不良妊娠結(jié)局比較[n(%)]

Table 2 Comparison of adverse pregnancy outcomes

between two groups[n(%)]

2.3兩組新生兒情況比較

A組和B組的新生兒的身高、體質(zhì)量、1min及5min Apgar見評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見表3。

表3 兩組新生兒情況比較Table 3 Comparison of neonatal situation between two

3討論

3.1 TPOAb陽性對于流產(chǎn)的臨床結(jié)局的影響

自身免疫功能紊亂或者內(nèi)分泌激素水平的紊亂是促進復(fù)發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生的重要風險因素，其中內(nèi)分泌激素水平波動主要包括甲狀腺功能、腎上腺功能紊亂[6]。在胚胎的早期發(fā)育過程中，甲狀腺激素本身對于胚胎神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、細胞分化成熟及胚胎胎盤形成、羊膜內(nèi)皮細胞的保護等方面，均可以發(fā)現(xiàn)顯著的臨床作用[7-8]。TPOAb陽性導(dǎo)致的不同類型的甲狀腺功能的減退，能夠?qū)е卵逯猩砉δ艿腡3/T4的下降，影響甲狀腺對于胚囊母體滋養(yǎng)層細胞的分化及增殖的促進作用[9]。TPOAb陽性不僅可以導(dǎo)致甲狀腺生理功能下降，促進胚胎發(fā)育的異常，增加早期流產(chǎn)的發(fā)生風險。同時TPOAb陽性導(dǎo)致的自身免疫性因子的激活，能夠促進自身免疫性復(fù)合物沉積導(dǎo)致的子宮內(nèi)膜容受性改變，增加胚胎著床的難度[10]。

3.2 TPOAb陽性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療背景研究

現(xiàn)階段臨床上主要通過阿司匹林、黃體酮、低分子肝素等治療TPOAb陽性的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，其能夠提高流產(chǎn)患者的妊娠成分率，降低早期流產(chǎn)及晚期流產(chǎn)的發(fā)生風險[11]。但長期的臨床隨訪研究顯示，單純傳統(tǒng)方式保胎治療后TPOAb陽性的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的最終流產(chǎn)或者早產(chǎn)的風險仍然可達25%以上，妊娠結(jié)局并無顯著的改善[12]。左旋甲狀腺素片能夠通過補充生理性水平的甲狀腺素，維持甲狀腺的促胚胎發(fā)育、維持神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，降低因為低水平的甲狀腺素導(dǎo)致的絨毛膜滋養(yǎng)細胞活性的下降。同時左旋甲狀腺素片還能夠降低TSH水平，避免TSH過度上升導(dǎo)致的神經(jīng)-內(nèi)分泌激素的紊亂，保護胚囊的神經(jīng)管分化、中胚層成熟等過程。

3.3左旋甲狀腺素片治療TPOAb陽性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床效果

本次研究通過對照研究發(fā)現(xiàn)，觀察組采用左旋甲狀腺素片治療后的體內(nèi)的甲狀腺激素水平明顯改善，其中TSH或者TPO指標明顯下降(P<0.05)，TSH的下降提示了體內(nèi)甲狀腺激素水平的穩(wěn)定，而TPO指標的下降考慮可能與補充甲狀腺激素能夠改善甲狀腺濾泡上皮細胞功能，降低局部免疫紊亂導(dǎo)致的自身抗體的釋放有關(guān)。Aquino等[13]研究者探討了63例樣本量的TPOAb陽性的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床結(jié)局，發(fā)現(xiàn)補充左旋甲狀腺素片治療后，患者的TSH可平均下降25%以上，患者的TPOAb的陽性率可平均下降25%以上，同時早期干預(yù)的時機越早，左旋甲狀腺素片治療后的體內(nèi)甲狀腺激素水平越穩(wěn)定。但需要注意的是，部分研究并不認為左旋甲狀腺素片的治療能夠降低TPOAb的陽性表達率[12]，一方面認為左旋甲狀腺素片的治療效果主要局限于短期內(nèi)患者體內(nèi)促進甲狀腺激素-甲狀腺激素釋放激素的穩(wěn)定，另一方面認為左旋甲狀腺素片的治療并不會影響患者甲狀腺抗體的分泌，但具體的內(nèi)在機制或者相關(guān)原因仍然需要后續(xù)研究的進一步探討。雖然本次研究并未發(fā)現(xiàn)左旋甲狀腺素片治療后流產(chǎn)率的改善，但發(fā)現(xiàn)左旋甲狀腺素片治療后的早產(chǎn)率或者胎膜早破的發(fā)生率均明顯下降，這主要考慮與下列幾個方面的機制有關(guān)[14]：①左旋甲狀腺素片治療后能夠提高妊娠早期胎膜的纖維張力，提高局部機體抵抗力，能夠避免早期病毒感染等導(dǎo)致的早產(chǎn)的發(fā)生；②左旋甲狀腺素片能夠提高絨毛膜或者羊膜囊細胞的增殖活性，促進凋亡部位組織細胞的再生及修復(fù)。但左旋甲狀腺素片治療鏈并不會影響到遠期新生兒的體格生長發(fā)育，同時對于新生兒出生后的情況影響也較小。

綜上所述，TPOAb陽性的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者采用左旋甲狀腺素片治療能進一步降低TSH、TPO的水平，對于降低不良妊娠結(jié)局具有積極作用。