熒光素鈉聯(lián)合神經(jīng)導(dǎo)航在高級(jí)別膠質(zhì)瘤切除中的應(yīng)用

王海峰，高翔，馮楠，黃毅

手術(shù)切除是目前治療高級(jí)別膠質(zhì)瘤最常用、最有效的方法，但其惡性程度高，呈侵襲性生長(zhǎng)，腫瘤與正常腦組織無(wú)明顯界線，因此腫瘤全切困難重重[1]。為了提高腫瘤切除率，神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)應(yīng)運(yùn)而生并迅速占據(jù)主要地位。而隨著手術(shù)復(fù)雜程度的提高，單一技術(shù)越來(lái)越不能滿足需要，術(shù)中超聲、術(shù)中磁共振等曾先后被嘗試與神經(jīng)導(dǎo)航聯(lián)合使用。但是，

術(shù)中超聲對(duì)邊界不清的高級(jí)別膠質(zhì)瘤顯示不佳；術(shù)中磁共振代價(jià)過(guò)于高昂，難以普及，且易致感染率升高，兩者價(jià)值均有限。5-ALA的出現(xiàn)開(kāi)啟了顱內(nèi)腫瘤熒光的新時(shí)代，被證明可大幅提高腫瘤切除率[2]，但5-ALA價(jià)格昂貴，具有光毒性，

國(guó)內(nèi)難以獲取，因此極大限制了它的應(yīng)用。本研究將熒光素鈉聯(lián)合神經(jīng)導(dǎo)航用于指導(dǎo)高級(jí)別膠質(zhì)瘤手術(shù)，取得較好效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1―12月寧波市第一醫(yī)院收治的首次發(fā)病、未曾接受過(guò)手術(shù)或放化療等治療的膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者53例。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＜18周歲；（2）患有嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器或其他重大疾病，術(shù)前生存質(zhì)量（KPS）評(píng)分＜60分；（3）腫瘤累及丘腦、腦干等重要結(jié)構(gòu)，不允許全切者；（4）術(shù)后病理證實(shí)非高級(jí)別膠質(zhì)瘤（WHO III～ IV級(jí)）患者；（5）術(shù)前頭顱增強(qiáng)MR與手術(shù)時(shí)間相距＞72 h，術(shù)后頭顱增強(qiáng)MR復(fù)查與手術(shù)時(shí)間相距＞72 h。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為A組（熒光素鈉聯(lián)合神經(jīng)導(dǎo)航）24例，B組（單純神經(jīng)導(dǎo)航）29例。A組男13例，女11例；年齡22～73歲，平均（49.7±6.2）歲；KPS 評(píng)分（78.9±4.4）分。B組男16例，女13例；年齡27～72歲，平均（58.6±5.7）歲；KPS評(píng)分（75.9±3.8）分。兩組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞ 0.05）。

1.2 方法 術(shù)前 72 h內(nèi)行頭顱增強(qiáng)MR，以增強(qiáng)邊界作為腫瘤邊界測(cè)定腫瘤體積。A組術(shù)前24 h內(nèi)行熒光素鈉皮試（20%熒光素鈉，歷設(shè)得）。使用Stealth-Station神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)，術(shù)前1 d備皮后頭部粘貼8個(gè)Mark坐標(biāo)，根據(jù)需要行MR（平掃或增強(qiáng)、T1或T2）薄層掃描，數(shù)據(jù)刻盤(pán)或輸入導(dǎo)航系統(tǒng)。在手術(shù)室氣管插管全身麻醉成功后，擺放合適體位，安裝Mayfield頭架并固定，安裝參考架，數(shù)據(jù)注冊(cè)。常規(guī)開(kāi)顱，暴露腫瘤后快速靜脈推注熒光素鈉（20 mg/kg），若熒光顯影后腫瘤邊界清晰，直接在肉眼或顯微鏡下切除腫瘤；若熒光顯影后腫瘤邊界分辨困難，則先依據(jù)神經(jīng)導(dǎo)航確定的腫瘤范圍進(jìn)行切除，術(shù)后瘤腔邊緣行多點(diǎn)冰凍活檢，若病理提示仍有腫瘤殘余，則繼續(xù)將染有熒光的部分腦組織切除，直至熒光消失。B組單純應(yīng)用神經(jīng)導(dǎo)航切除腫瘤。兩組術(shù)后72 h內(nèi)復(fù)查頭顱增強(qiáng)MR，計(jì)算殘余腫瘤的體積和腫瘤切除率，若未見(jiàn)增強(qiáng)瘤壁，以腫瘤切除率≥100%計(jì)算（全切或擴(kuò)大切除）。

1.3 觀察指標(biāo) 隨訪和常規(guī)影像學(xué)復(fù)查分別于術(shù)后3、6、12及24個(gè)月進(jìn)行，評(píng)估腫瘤無(wú)進(jìn)展生存期、總體生存期和神經(jīng)功能情況（KPS評(píng)分）。若隨訪時(shí)間外出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)跡象則隨時(shí)影像學(xué)復(fù)查，患者死亡或失訪則隨訪截止。24個(gè)月仍存活患者總體生存期以24個(gè)月替代。1.4 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用 檢驗(yàn)，＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

A組全切22例，次全切2例，術(shù)后1例顱內(nèi)感染；B組全切24例，次全切5例，術(shù)后無(wú)顱內(nèi)感染。所有患者均未出現(xiàn)熒光素鈉相關(guān)并發(fā)癥。除1例顱內(nèi)感染者經(jīng)抗感染治療后1個(gè)月出院外，其余患者均在術(shù)后14 d內(nèi)拆線出院。術(shù)后病理提示A、B組中各有2例WHOIII級(jí)患者，24個(gè)月隨訪時(shí)均存活；其余患者均為WHOIV級(jí)。兩組出院后均在1個(gè)月內(nèi)開(kāi)始替莫唑胺同步放療（Stupp方案）直至停藥、死亡或隨訪時(shí)間結(jié)束。A組3例在術(shù)后6個(gè)月因經(jīng)濟(jì)原因無(wú)法繼續(xù)化療，有1例次全切者在術(shù)后3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，3例全切者在術(shù)后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，12例在術(shù)后12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)；B組2例次全切者在術(shù)后3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，3例次全切者和9例全切者在術(shù)后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，其余均在術(shù)后12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)。兩組腫瘤切除率、無(wú)進(jìn)展生存期、總體生存期及生存質(zhì)量差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t≥2.51，均 P ＜ 0.05）。見(jiàn)表 1。

3 討論

高級(jí)別膠質(zhì)瘤是一種高度侵襲性腫瘤，術(shù)后多短期內(nèi)原位或在術(shù)區(qū)周?chē)鷱?fù)發(fā)。其腫瘤全切率已被反復(fù)強(qiáng)調(diào)并證明是與總體生存期、腫瘤無(wú)進(jìn)展生存期和神經(jīng)功能預(yù)后相關(guān)的最重要預(yù)測(cè)指標(biāo)[3]，即使是對(duì)復(fù)發(fā)的高級(jí)別膠質(zhì)瘤和顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤也同樣適用[4]。為了精確定位顱內(nèi)腫瘤，提高腫瘤切除率，神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)應(yīng)運(yùn)而生。然而，實(shí)際應(yīng)用中有許多主客觀因素影響其精確性。腫瘤熒光已被證明可大幅提高腫瘤切除率，5-ALA是目前國(guó)際上被大范圍深入研究且被證明是唯一能被腫瘤細(xì)胞攝取的熒光劑，效果良好，值得肯定。但目前5-ALA僅被用于切除顱內(nèi)高級(jí)別膠質(zhì)瘤，未見(jiàn)其他顱內(nèi)惡性腫瘤的使用，價(jià)格高昂、使用環(huán)境復(fù)雜（避光），設(shè)備要求苛刻（需要氙光源顯微鏡），國(guó)內(nèi)尚無(wú)大范圍應(yīng)用。其手術(shù)野呈暗紅色而腫瘤組織呈藍(lán)紫色，這對(duì)于電凝切除腫瘤邊界的非腫瘤組織較為困難，容易混淆。

目前國(guó)內(nèi)主流的腫瘤熒光劑為熒光素鈉，易于獲取，使用方便，價(jià)格僅為5-ALA的1/40左右，術(shù)中視覺(jué)效果清晰，即使是經(jīng)驗(yàn)相對(duì)欠缺的年輕醫(yī)生也容易學(xué)習(xí)使用，術(shù)中使用熒光素鈉與手術(shù)顯微鏡的結(jié)合成為了全球醫(yī)學(xué)界一項(xiàng)科研和臨床熱點(diǎn)[5]。本研究證實(shí)熒光素鈉能發(fā)現(xiàn)此前被神經(jīng)導(dǎo)航所忽略的“隱形腫瘤”，其與神經(jīng)導(dǎo)航聯(lián)合，顯著提高了腫瘤切除率，而更徹底的腫瘤切除帶來(lái)更長(zhǎng)的生存期和更高的生存質(zhì)量[6]。

表1 兩組腫瘤切除率、隨訪數(shù)據(jù)比較

盡管熒光素鈉聯(lián)合神經(jīng)導(dǎo)航為患者帶來(lái)了巨大的福音，但同時(shí)也發(fā)現(xiàn)熒光素鈉存在若干缺陷：（1）不同腫瘤對(duì)血腦屏障的破壞程度不同導(dǎo)致熒光強(qiáng)度不同，這使熒光素鈉能較清晰地顯示高級(jí)別膠質(zhì)瘤，而在血腦屏障功能相對(duì)完整的低級(jí)別膠質(zhì)瘤或良性腫瘤，其效能急劇下降；（2）腫瘤熒光與周?chē)ＤX組織之間常存在顏色過(guò)渡帶，造成術(shù)中判斷的困難；（3）許多正常腦組織也存在血腦屏障的微小破壞而導(dǎo)致熒光素鈉進(jìn)入，容易造成誤傷；（4）對(duì)于經(jīng)皮層小瘺口切除的深部腫瘤，受上部皮層的遮擋，熒光常無(wú)法被直接觀察，加大了腫瘤殘留的概率；（5）熒光素鈉可隨血流污染手術(shù)操作區(qū)，影響腫瘤邊界的判斷，尤其是血供豐富的腫瘤。

熒光素鈉總體不良反應(yīng)極少，術(shù)中術(shù)后患者無(wú)需避光，體內(nèi)劑量都能在24h內(nèi)快速排泄完畢。但據(jù)目前不完全統(tǒng)計(jì)，國(guó)外使用熒光素鈉仍有2例嚴(yán)重不良事件報(bào)道[7]。這也提醒今后在使用熒光素鈉過(guò)程中要密切觀察患者皮膚和尿色，注意重要臟器功能保護(hù)。本次研究中，常規(guī)白光源肉眼直視下熒光素鈉需要20 mg/kg的劑量，而在濾光片新式顯微鏡下，未來(lái)使用劑量有望低至2～4 mg/kg，可進(jìn)一步降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，這也是未來(lái)努力的方向。