注射劑仿制藥一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求的解讀和分析

徐衛(wèi)國(guó) 張 嵩 何 鋒 危志鵬

（江西億友藥業(yè)有限公司，江西撫州331800）

0 引言

注射劑是指可直接注入人體的給藥劑型，包括溶液劑、注射用無(wú)菌粉末、注射用濃溶液，以及注射用微球、納米乳和脂質(zhì)體等特殊注射劑。由于注射劑是直接通過注入人體發(fā)揮藥效，所以它是風(fēng)險(xiǎn)最高的劑型之一。

2016年，國(guó)務(wù)院辦公廳發(fā)布了《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見》，開始啟動(dòng)仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作；2017年10月，中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)了《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，提出力爭(zhēng)用5～10年時(shí)間基本完成對(duì)已上市藥品注射制劑的再評(píng)價(jià)工作。這是我國(guó)首次在國(guó)家層面上提出注射劑需開展仿制藥一致性評(píng)價(jià)，可見其分量之重。

2018年7月6日，全國(guó)藥品監(jiān)管工作座談會(huì)在京召開，國(guó)家藥監(jiān)局黨組書記、副局長(zhǎng)李利，國(guó)家藥監(jiān)局局長(zhǎng)焦紅出席會(huì)議并講話。焦紅對(duì)下半年工作做了具體部署：“要簡(jiǎn)政放權(quán)，深化審評(píng)審批制度改革；進(jìn)一步健全監(jiān)管法規(guī)和制度體系，加快藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批工作，不斷完善仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的政策措施，提高審評(píng)審批質(zhì)量和效率；啟動(dòng)藥品注射劑再評(píng)價(jià)工作。”

1 注射劑仿制藥一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求的解讀和分析

為落實(shí)中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)的《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》以及《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見》的政策要求，國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心組織起草了《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求（征求意見稿）》，向社會(huì)公開征求意見。

下面筆者針對(duì)此次征求意見稿內(nèi)容，對(duì)其進(jìn)行簡(jiǎn)要解讀和分析。

1.1 沒有限定首批開展注射劑一致性評(píng)價(jià)的范圍

本次征求意見稿并沒有提及所針對(duì)的注射劑的通用名范圍，除了提到氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、注射用水等原則上不納入一致性評(píng)價(jià)范圍以外，意味著幾乎所有注射劑都要開展一致性評(píng)價(jià)工作。不具有完整、充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)的已上市注射劑，都要開展藥品再評(píng)價(jià)；原研藥品已經(jīng)停止生產(chǎn)，且不在美國(guó)橙皮書上標(biāo)識(shí)為RS的產(chǎn)品，預(yù)計(jì)也都要開展再評(píng)價(jià)。

1.2 沒有限定注射劑窗口期

政策原則上要求化學(xué)藥口服固體制劑289目錄上的產(chǎn)品在2018年年底完成一致性評(píng)價(jià)工作，筆者覺得時(shí)機(jī)不夠成熟，想要在2018年年底完成注射劑一致性評(píng)價(jià)工作尚有困難。注射劑再評(píng)價(jià)工作預(yù)計(jì)需要5～10年完成，而一致性評(píng)價(jià)屬于再評(píng)價(jià)范圍內(nèi)，由此可以推測(cè)，注射劑的窗口期要到2023—2028年，時(shí)機(jī)才比較成熟。

1.3 注射劑品種一致性評(píng)價(jià)耗時(shí)較長(zhǎng)

注射劑品種一致性評(píng)價(jià)前期的藥學(xué)研究預(yù)計(jì)要耗時(shí)6～9個(gè)月，注射劑穩(wěn)定性研究?jī)?nèi)容包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)，必要時(shí)還應(yīng)進(jìn)行中間條件試驗(yàn)考察。

對(duì)低溫下可能不穩(wěn)定的注射劑建議進(jìn)行低溫試驗(yàn)和凍融試驗(yàn)。依據(jù)參比制劑說明書，對(duì)注射劑進(jìn)行臨床配伍的穩(wěn)定性研究，至少包括兩批樣品（建議其中一批為近效期樣品）；若在臨床配伍過程中注射劑質(zhì)量發(fā)生顯著性變化，需與參比制劑進(jìn)行有針對(duì)性的對(duì)比研究，證明其變化幅度與參比制劑等同。

注射劑的有效期一般為2年，這意味著項(xiàng)目申報(bào)最快要2年，加上參比制劑的購(gòu)買等，預(yù)計(jì)一個(gè)注射劑品種的一致性評(píng)價(jià)工作要耗時(shí)3年。

特殊注射劑（如脂質(zhì)體、靜脈乳、微球、混懸型注射劑等）的一致性評(píng)價(jià)還需參照FDA、EMA發(fā)布的特殊制劑相關(guān)技術(shù)要求，并且采用商業(yè)批量的樣品進(jìn)行BE試驗(yàn)和/或臨床試驗(yàn)，加上臨床試驗(yàn)時(shí)間，相關(guān)特殊注射劑預(yù)計(jì)還要多花2年時(shí)間才能完成一致性評(píng)價(jià)工作。

1.4 不建議使用低硼硅玻璃和鈉鈣玻璃

根據(jù)征求意見稿規(guī)定，注射劑使用的直接接觸藥品的包裝材料和容器應(yīng)符合總局頒布的藥包材標(biāo)準(zhǔn)，不建議使用低硼硅玻璃和鈉鈣玻璃。由此可預(yù)見，首先受到?jīng)_擊的是低硼硅玻璃和鈉鈣玻璃的生產(chǎn)企業(yè)，其次就是使用低硼硅玻璃和鈉鈣玻璃的藥品生產(chǎn)企業(yè)，需要變更包裝材料和容器。

1.5 過量灌裝要和原研藥品一致

根據(jù)征求意見稿內(nèi)容，如原研藥品存在過量灌裝，仿制藥的過量灌裝宜與原研藥品保持一致，如不一致需提供合理性論證。根據(jù)FDA要求，仿制藥的過量灌裝應(yīng)該采取適當(dāng)抽樣的研究方法。但是，2015年版《中國(guó)藥典》要求，對(duì)于灌裝標(biāo)示裝量為不大于50m L的注射劑，應(yīng)按表1灌裝要求適當(dāng)增加裝量。除另有規(guī)定外，多劑量包裝的注射劑，每一容量裝置一般不得超過10次注射量。

大多數(shù)國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)廠家只是根據(jù)《中國(guó)藥典》的灌裝要求進(jìn)行灌裝，而沒有研究過注射液原研藥品的過量灌裝情況。

1.6 改規(guī)格、改劑型、改鹽基注射劑

改規(guī)格方面，在適應(yīng)證相同的情況下，不得改變注射劑原批準(zhǔn)的用法、用量或適用人群，其規(guī)格一般不得小于單次最小給藥劑量，也不得大于單次最大給藥劑量。由于單次最小給藥劑量往往是成年人的劑量，小于單次最小給藥劑量的考慮往往與兒科藥相關(guān)，個(gè)別小于單次最小給藥劑量的，未必在美國(guó)、歐盟或日本獲準(zhǔn)上市，但存在于WHO的兒童基本藥品目錄中。

表1 灌裝要求

改劑型方面，大容量注射劑、小容量注射劑、注射用無(wú)菌粉針之間互改劑型的，應(yīng)具有明顯的臨床優(yōu)勢(shì)證明。根據(jù)征求稿意見，預(yù)計(jì)上述劑型屬于改劑型范圍的都要補(bǔ)做臨床試驗(yàn)，給不出臨床優(yōu)勢(shì)證明的產(chǎn)品將面臨批文不保的風(fēng)險(xiǎn)。

改鹽基注射劑系指注射劑中活性成分的鹽基與參比制劑不一致的注射劑，包括改變已知鹽類活性成分的酸根、堿基或金屬離子，對(duì)游離形式藥品成鹽或把成鹽藥品改為游離形式等。改鹽基注射劑需要具有明顯的臨床優(yōu)勢(shì)。藥學(xué)研究均要求與被改鹽基藥品對(duì)照，進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)，并對(duì)改鹽基藥品與被改鹽基藥品在各項(xiàng)目的異同與優(yōu)劣進(jìn)行評(píng)價(jià)。改鹽基注射劑應(yīng)與被改鹽基注射劑的參比制劑質(zhì)量相當(dāng)。未在美國(guó)、歐盟或日本上市的改鹽基注射劑產(chǎn)品被淘汰的概率非常大。

1.7 生產(chǎn)過程加活性炭的企業(yè)要重新改工藝

本次征求意見稿要求，注射劑生產(chǎn)中不建議使用活性炭。為了有效去除熱原（細(xì)菌內(nèi)毒素），需加強(qiáng)對(duì)原輔包材、生產(chǎn)設(shè)備等的控制。這意味著生產(chǎn)工藝有活性炭的所有化學(xué)仿制藥（注射劑）全部都可能要改工藝，工作量巨大。

1.8 評(píng)價(jià)層次

值得一提的是，本次征求意見稿明確提出了“一致性評(píng)價(jià)”和“再評(píng)價(jià)”兩個(gè)概念。對(duì)于找不到參比制劑的藥品，用“一致性評(píng)價(jià)”概念是不準(zhǔn)確的，而用“再評(píng)價(jià)”更科學(xué)?！耙恢滦栽u(píng)價(jià)”更適合那些能夠找到參比制劑、原研藥品的化學(xué)藥品。“再評(píng)價(jià)”用于中藥注射劑更加合適、合理。已上市注射劑不具有完整、充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)的，開展藥品再評(píng)價(jià)。

那些找不到參比制劑的品種（國(guó)外上市，現(xiàn)已撤市；或者在印度、南非、巴西等國(guó)上市，但沒有在歐美日上市的品種）需要開展再評(píng)價(jià)，改規(guī)格、改劑型的品種也需要做再評(píng)價(jià)工作。而再評(píng)價(jià)對(duì)企業(yè)的影響遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于一致性評(píng)價(jià)。

以阿奇霉素為例，原研企業(yè)輝瑞在全球只有注射用阿奇霉素500mg這一規(guī)格（劑型為凍干粉針），但國(guó)內(nèi)阿奇霉素的種類非常多，比如鹽酸阿奇霉素注射液、注射用鹽酸阿奇霉素、阿奇霉素葡萄糖注射液等等。注射液再評(píng)價(jià)強(qiáng)調(diào)的是“臨床優(yōu)勢(shì)”而非商業(yè)價(jià)值，企業(yè)要說清楚自己品種的臨床優(yōu)勢(shì)并非易事，很可能就沒辦法通過藥品再評(píng)價(jià)，面臨淘汰。

1.9 一致性評(píng)價(jià)對(duì)醫(yī)藥企業(yè)的影響

對(duì)于中小企業(yè)來(lái)說，口服固體制劑的仿制藥一致性評(píng)價(jià)、兩票制等政策已經(jīng)對(duì)其經(jīng)營(yíng)造成了很大的影響，注射劑一致性評(píng)價(jià)又將是一次重?fù)簟?/p>

注射劑一致性評(píng)價(jià)會(huì)帶來(lái)兩大成本的增加，一是研發(fā)成本，二是生產(chǎn)成本。一致性評(píng)價(jià)的研發(fā)成本是一次性投入的，通過評(píng)價(jià)后就無(wú)需再投入，然而通過一致性評(píng)價(jià)之后的生產(chǎn)成本一定會(huì)增加。通過評(píng)價(jià)后，對(duì)藥品的要求會(huì)整體提升，原料、輔料、設(shè)備、工藝環(huán)節(jié)都需提升檔次，這些成本會(huì)持續(xù)增加在生產(chǎn)成本中。

我國(guó)有些國(guó)際化企業(yè)的注射劑仿制藥完全是按照歐美要求來(lái)做的，注射劑仿制藥產(chǎn)品已經(jīng)出口歐美等國(guó)，其在國(guó)外積累的注射劑仿制藥的一致性評(píng)價(jià)工作經(jīng)驗(yàn)同樣適用國(guó)內(nèi)注射劑的一致性評(píng)價(jià)。這些企業(yè)生產(chǎn)的產(chǎn)品，既在中國(guó)申報(bào)，又在歐美申報(bào)，在國(guó)內(nèi)還會(huì)享受優(yōu)先審評(píng)審批、視為通過一致性評(píng)價(jià)等政策待遇，所以注射劑一致性評(píng)價(jià)對(duì)國(guó)際化企業(yè)來(lái)說也是一次利好。

總體來(lái)說，注射劑一致性評(píng)價(jià)對(duì)企業(yè)有較大的影響，預(yù)計(jì)最終批文只能保留30%～40%。一致性評(píng)價(jià)對(duì)那些有較強(qiáng)研發(fā)實(shí)力的制藥企業(yè)來(lái)說是機(jī)遇，可以選擇申報(bào)一些有市場(chǎng)前景的仿制藥品種。從技術(shù)角度上講，仿制藥一致性評(píng)價(jià)和重新申報(bào)一個(gè)仿制藥品種相差不大，包括雜質(zhì)譜控制、膠塞影響、原料藥的關(guān)鍵作用、普通注射劑和特殊注射劑評(píng)價(jià)過程中的工藝策略等，它們的標(biāo)準(zhǔn)是統(tǒng)一的。經(jīng)過一致性評(píng)價(jià)淘汰篩選后，注射劑的品種優(yōu)勢(shì)將會(huì)凸顯。

2 國(guó)內(nèi)化學(xué)仿制藥注射劑的常見問題分析

2.1 改規(guī)格、改劑型、改鹽基注射劑的品種

立題合理性問題突出表現(xiàn)在改規(guī)格、改劑型、改鹽基注射劑的品種（“三改”）上，征求意見稿中明確指出：改規(guī)格品種需要根據(jù)說明書用量，論證其科學(xué)性、合理性和必要性；改劑型和改鹽基品種則需要有明確的臨床優(yōu)勢(shì)證明。

2.2 處方工藝與原研制劑不一致

國(guó)內(nèi)注射劑仿制藥經(jīng)常隨意更改輔料種類和用量，特別是對(duì)于一些重要的功能性輔料的改變，應(yīng)該考慮其安全性和有效性。如注射用伏立康唑原研制劑（威凡）采用磺丁基-β-環(huán)糊精（SBE-β-CD）進(jìn)行增溶，而國(guó)內(nèi)產(chǎn)品處方不盡相同，有的采用專用溶劑（丙二醇和乙醇混合溶液）進(jìn)行溶解，有的采用羥丙基-β-環(huán)糊精（HP-β-CD）進(jìn)行增溶。現(xiàn)研究表明，SBE-β-CD對(duì)伏立康唑的增溶效果要遠(yuǎn)優(yōu)于HP-β-CD，相同輔料用量的情況下，SBE-β-CD對(duì)伏立康唑的增溶效果至少為HP-β-CD的2倍。

2.3 原輔料質(zhì)量是關(guān)鍵

2015版《中國(guó)藥典》四部注射劑通則（0102）中明確規(guī)定：注射劑所用的原輔料應(yīng)對(duì)來(lái)源及生產(chǎn)工藝等環(huán)節(jié)進(jìn)行嚴(yán)格控制，并應(yīng)符合注射用質(zhì)量要求。

對(duì)于注射劑仿制藥而言，通常原輔料可能會(huì)有多個(gè)來(lái)源，建議對(duì)不同來(lái)源的原輔料進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究，優(yōu)選質(zhì)量較好的，且應(yīng)提供供應(yīng)商審計(jì)情況，同時(shí)關(guān)注原輔料藥是否符合注射劑使用要求。

對(duì)于注射劑生產(chǎn)必須使用注射用原輔料這一點(diǎn)，誰(shuí)來(lái)對(duì)其負(fù)責(zé)事中、事后監(jiān)督？使用口服級(jí)別原輔料生產(chǎn)注射劑存在哪些風(fēng)險(xiǎn)？風(fēng)險(xiǎn)程度有多大？尚無(wú)人知曉。使用口服級(jí)別原輔料生產(chǎn)注射劑的危害：（1）口服級(jí)別原輔料不控制細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原，在臨床上使用時(shí)，會(huì)增加熱原反應(yīng)發(fā)生率；（2）不嚴(yán)格控制原輔料的有機(jī)溶劑殘留和有關(guān)雜質(zhì)，會(huì)增加對(duì)人體肝、腎、血液系統(tǒng)的損害，明顯增加人體毒性，增加不良反應(yīng)或藥害事件；（3）注射劑是高風(fēng)險(xiǎn)品種，直接進(jìn)入血管中的危害不可預(yù)估。

原國(guó)家藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求的通知》規(guī)定：“生產(chǎn)注射液時(shí)，有注射用原料藥上市的，應(yīng)使用有合法來(lái)源的注射用原料藥申報(bào)注射劑?！标P(guān)鍵是當(dāng)時(shí)沒有注射級(jí)別的原料上市，大多采用口服級(jí)別的原料經(jīng)精制來(lái)申報(bào)注射劑。企業(yè)如何精制？精制工藝是什么？文中明確規(guī)定：“采用自行精制的注射級(jí)原料藥投料，需給出精制工藝選擇依據(jù)、詳細(xì)的精制工藝及其驗(yàn)證資料、精制前后的質(zhì)量對(duì)比研究資料等，以判斷精制產(chǎn)品的質(zhì)量控制是否符合注射用要求?！?/p>

制劑生產(chǎn)商需根據(jù)注射劑持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)的要求，對(duì)原料藥來(lái)源和質(zhì)量進(jìn)行全面審計(jì)和評(píng)估，在后續(xù)的商業(yè)化生產(chǎn)中保證供應(yīng)鏈的穩(wěn)定。直接用口服級(jí)別原料生產(chǎn)注射劑藥品的風(fēng)險(xiǎn)極大，會(huì)對(duì)患者生命安全造成極大的隱患，也是對(duì)患者生命極不負(fù)責(zé)的行為。

2.4 需要加強(qiáng)質(zhì)量控制

曾經(jīng)我國(guó)對(duì)仿制藥質(zhì)量對(duì)比研究不夠重視，常以仿制標(biāo)準(zhǔn)，如進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)或《中國(guó)藥典》為主要目標(biāo)，因此常出現(xiàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致，但質(zhì)量不一致的情況。例如，維生素C注射液收載于2015版《中國(guó)藥典》二部中，其標(biāo)準(zhǔn)未制定有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)。有學(xué)者對(duì)國(guó)內(nèi)維生素C注射液進(jìn)行了質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果表明，68批樣品中有6批雜質(zhì)總量超過1.0%，建議需要進(jìn)一步完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，增加有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)。

此外，還應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注降解雜質(zhì)，包括可能與處方中輔料，如抗氧劑或包材形成新的雜質(zhì)。建議研究者應(yīng)對(duì)國(guó)內(nèi)外藥典收載的雜質(zhì)進(jìn)行全面分析，對(duì)所采用的原料藥的合成工藝路線進(jìn)行詳細(xì)分析，區(qū)別工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì)，對(duì)于新增雜質(zhì)，應(yīng)根據(jù)ICH Q3A和3B要求進(jìn)行合理分析，區(qū)別報(bào)告限、鑒定限和質(zhì)控限。比如，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的口服用鹽酸溴已新原料僅控制1個(gè)雜質(zhì)I，但億友藥業(yè)生產(chǎn)的注射用鹽酸溴已新原料控制5個(gè)雜質(zhì)，同時(shí)控制細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原，與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完全不一樣，且該質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)高于日本藥典和歐洲藥典，值得國(guó)內(nèi)所有生產(chǎn)鹽酸溴已新注射劑生產(chǎn)藥企重點(diǎn)思考和關(guān)注。

2.5 穩(wěn)定性較差或貯藏條件與原研制劑不一致

穩(wěn)定性試驗(yàn)是確定藥品貯藏條件的重要依據(jù)之一。我國(guó)許多早期仿制的注射劑品種未與原研制劑進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比，并依據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果確定貯藏條件，上市后暴露出很多藥品質(zhì)量問題。例如，利福霉素鈉及其注射液的仿制均在2005年以前，其原研制劑說明書規(guī)定的貯藏條件為“2～8℃冷藏”，同時(shí)英國(guó)藥典和歐洲藥典對(duì)原料藥的貯藏要求均為“2～8℃冷藏”。但是，我國(guó)頒布的標(biāo)準(zhǔn)中原料藥及注射用的貯藏條件均為“在涼暗處保存”（不超過20℃），導(dǎo)致國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的利福霉素鈉注射液的有關(guān)物質(zhì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于原研制劑。

3 結(jié)語(yǔ)

注射劑由于其特殊的給藥特點(diǎn)，各國(guó)藥監(jiān)部門均將其視為風(fēng)險(xiǎn)程度最高的品種之一。開展注射劑仿制藥一致性評(píng)價(jià)，有利于建立和健全注射劑仿制藥品的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)質(zhì)控體系，全面提升我國(guó)注射劑仿制藥的質(zhì)量水平。對(duì)于特殊注射劑而言，由于其技術(shù)難度較高、生產(chǎn)工藝復(fù)雜，可借助特殊注射劑的一致性評(píng)價(jià)工作，提升企業(yè)的制劑生產(chǎn)技術(shù)能力，增強(qiáng)企業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)力。相信開展注射劑仿制藥一致性評(píng)價(jià)后，民眾用藥會(huì)更加安全有效。