阿托伐他汀治療慢性阻塞性肺疾病合并肺纖維化臨床評(píng)價(jià)

陳慶賢，吳海弟，李定富

（海南西部中心醫(yī)院，海南 儋州 571799）

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）主要特征是不完全可逆性氣流受限，臨床表現(xiàn)為慢性咳嗽、咳痰、氣短、喘息、呼吸困難等，呈緩慢性加重，患病人數(shù)逐年上升，病死率高[1－2]。肺纖維化是正常組織被損害后經(jīng)過(guò)異常修復(fù)而產(chǎn)生結(jié)構(gòu)異常的一種病理改變，可在COPD發(fā)展過(guò)程中形成，主要發(fā)生部位為支氣管各分支[3]。COPD合并肺纖維化為常見呼吸疾病，對(duì)患者及其家屬均造成沉重負(fù)擔(dān)。調(diào)脂藥阿托伐他汀能有效改善COPD患者的肺功能[4]。本研究中觀察了阿托伐他汀治療COPD合并肺纖維化的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)制訂的COPD診斷指南[5]；有咳嗽、咳痰、胸悶、喘息、呼吸困難等癥狀；肺功能檢查顯示混合性通氣功能障礙；出現(xiàn)杵狀指（趾），或肺部可聞及Velcro羅音；影像學(xué)檢查胸部出現(xiàn)點(diǎn)狀、結(jié)節(jié)狀、蜂窩狀或網(wǎng)狀等陰影。本研究通過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝、腎功能不全；心腦血管疾??；對(duì)相關(guān)藥物過(guò)敏；彌漫性支氣管炎；放射性或過(guò)敏性肺炎；中途放棄治療。

病例選擇與分組：選擇我院2012年5月至2016年5月收治的COPD合并肺纖維化患者184例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各92例。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

1.2 方法

對(duì)照組患者給予常規(guī)治療，給予注射用多索茶堿（黑龍江天龍藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080562，規(guī)格為每支0.1 g）0.3 g＋5%葡萄糖注射液250 mL靜脈滴注，每日1次；鹽酸氨溴索注射液（浙江康恩貝制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123225，規(guī)格為每支4 mL∶30 mg）30 mg＋0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，2次／日；注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（比利時(shí)Pfizer SA，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20080284，規(guī)格為每瓶40 mg）靜脈注射，每次80 mg，每日1次；同時(shí)行鼻導(dǎo)管給氧。觀察組患者在對(duì)照組患者治療基礎(chǔ)上加服阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20120050，規(guī)格為每片10 mg），每日1次，每次20 mg。兩組均治療8周。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝92）

表2 兩組患者肺功能及血?dú)庵笜?biāo)比較（ ± s，n＝92）

表2 兩組患者肺功能及血?dú)庵笜?biāo)比較（ ± s，n＝92）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，＃P ＜0.05。下表同。

觀察組 對(duì)照組指標(biāo)FEV1（L）FVC（L）PaO2（mmHg）PaCO2（mmHg）治療前1.68±0.22 2.74±0.35 53.68±6.22 55.76±6.35治療后3.54±0.53*＃3.98±0.43*＃68.55±8.55*＃51.98±5.93*＃治療前1.65±0.23 2.72±0.32 52.63±6.23 56.53±6.42治療后2.84±0.31*3.43±0.41*63.85±7.34*54.43±6.11*

表3 兩組患者炎性因子水平比較（ ± s，n＝92）

表3 兩組患者炎性因子水平比較（ ± s，n＝92）

觀察組 對(duì)照組指標(biāo)治療前 治療后 治療前 治療后hs－ CRP（mg／L）TNF －α（pg／mL）IL －6（pg／mL）14.87±2.46 24.78±3.77 907.84±147.55 8.01±1.25*＃8.16±1.17*＃63.17±12.43*＃14.96±2.39 24.46±3.68 911.69±150.57 11.79±2.11*15.73±2.89*120.89±18.65*

表4 兩組患者血清TGF－β1及CTGF水平比較（ ± s，μg／L，n＝92）

表4 兩組患者血清TGF－β1及CTGF水平比較（ ± s，μg／L，n＝92）

觀察組 對(duì)照組指標(biāo)TGF－β1 CTGF治療前51.64±7.22 215.43±30.69治療后31.55±5.27*＃161.47±22.63*＃治療前52.76±7.35 212.75±30.32治療后42.18±6.42*183.43±26.41*

1.3 觀察指標(biāo)

肺功能：采用肺功能檢測(cè)儀檢測(cè)患者治療前后第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）水平。血?dú)夥治觯翰杉颊咧委熐昂髽飫?dòng)脈血，檢測(cè)動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）。炎性因子水平和肺纖維化發(fā)展指標(biāo)：治療前后抽取患者清晨空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs－CRP）、腫瘤壞死因子 －α（TNF －α）、白細(xì)胞介素 6（IL －6）水平和血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 －β1（TGF －β1）、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）水平。生活質(zhì)量：采用CAT量表[6]評(píng)估，量表包括咳嗽、咳痰、胸悶、爬坡或上一層樓梯感覺、家務(wù)活動(dòng)、離家外出信心程度、睡眠及精力8項(xiàng)，分別計(jì)0～5分，滿分為40分，分?jǐn)?shù)越高表明患者生活質(zhì)量越差。記錄治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，行 χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以X±s表示，行t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表4。治療后，觀察組患者生活質(zhì)量總評(píng)分為（20.36±3.18）分，明顯低于對(duì)照組的（24.75±2.82）分（P＜0.05）。觀察組患者出現(xiàn)便秘 3例，頭暈、腹脹各2例，對(duì)照組患者出現(xiàn)便秘、頭暈、皮疹各2例，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)（7.61%比6.52%，P＞0.05），經(jīng)對(duì)癥治療后癥狀均消失。

3 討論

COPD為具有氣流受限特征的疾病，其氣流受限不完全可逆，且呈進(jìn)行性發(fā)展，疾病的發(fā)生與吸入有害氣體及肺部有害顆粒異常的炎性反應(yīng)相關(guān)，主要累及肺臟，在疾病發(fā)展過(guò)程中會(huì)發(fā)生肺纖維化，肺泡腔和肺間質(zhì)結(jié)構(gòu)受到損害，細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積，導(dǎo)致肺功能改變，造成通氣和彌散功能障礙[7－8]。相關(guān)研究顯示，COPD時(shí)肺部慢性炎癥反復(fù)發(fā)生是導(dǎo)致肺纖維化的重要原因，對(duì)反復(fù)發(fā)生的炎癥進(jìn)行多次修復(fù)，可導(dǎo)致Ⅲ型膠原纖維和網(wǎng)織纖維增生，引起持續(xù)性氣道狹窄和通氣障礙[9]。阿托伐他汀能降低血漿膽固醇和脂蛋白水平，抑制平滑肌細(xì)胞增殖、遷移，促進(jìn)內(nèi)皮一氧化氮合成酶（eNOS）產(chǎn)生和一氧化氮（NO）的釋放及合成，抑制氧自由基的產(chǎn)生，增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的作用，抑制炎性反應(yīng)，改善患者肺功能和呼吸困難癥狀[10]。張芳等[11]的研究顯示，阿托伐他汀可有效抑制患者肺部局部炎性反應(yīng)，改善預(yù)后，且無(wú)顯著不良反應(yīng)發(fā)生。袁穎等[12]的研究表明，阿托伐他汀可減少炎性細(xì)胞分泌TNF－α，減輕博萊霉素導(dǎo)致的肺纖維化反應(yīng)，故本研究中將阿托伐他汀用于治療COPD合并肺纖維化。

COPD合并肺纖維化患者氣流受阻，F(xiàn)EV1及FVC水平下降，兩者均是肺功能檢測(cè)指標(biāo)，其水平上升提示患者呼吸能力增強(qiáng)，肺功能增強(qiáng)[13]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者FEV1及FVC水平較對(duì)照組均有顯著提升（P＜0.05），表明阿托伐他汀有助于改善患者的肺功能。COPD患者PaCO2水平較高，合并肺纖維化時(shí)血氧水平較低[14]，本研究的血?dú)夥治鲋?，觀察組患者PaO2水平顯著高于對(duì)照組，PaCO2水平顯著低于對(duì)照組，提示阿托伐他汀可減輕彌散障礙，提高患者血氧含量，降低其動(dòng)脈血中CO2含量。治療后，觀察組患者血清炎性因子下降幅度顯著大于對(duì)照組，表明阿托伐他汀抗炎作用較好。

在多種細(xì)胞因子作用下，成纖維細(xì)胞進(jìn)入肺泡內(nèi)增殖，TGF－β1及CTGF等細(xì)胞因子可促進(jìn)其分化合成大量胞外基質(zhì)，重塑肺實(shí)質(zhì)，使其呈肺纖維化發(fā)展。TGF－β1及CTGF水平與COPD患者肺纖維化指標(biāo)密切相關(guān)，可以反映肺纖維化進(jìn)程。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后TGF－β1及CTGF水平較對(duì)照組顯著降低，表明阿托伐他汀可以有效降低血清TGF－β1和CTGF水平，這與賀小玉等[15]及李成芳[16]的研究結(jié)果相似，其機(jī)制與阿托伐他汀抑制細(xì)胞外基質(zhì)聚集，促進(jìn)其分解，阻斷胞內(nèi)TGF－β1及CTGF等生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)途徑，抑制成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等增殖有關(guān)。兩組患者治療后生活質(zhì)量評(píng)分均顯著高于治療前，且觀察組改善幅度顯著高于對(duì)照組，兩組患者無(wú)顯著不良反應(yīng)，且經(jīng)過(guò)對(duì)癥治療后癥狀消失，表明阿托伐他汀可以有效提高患者的生活質(zhì)量，且安全性較高。

綜上所述，阿托伐他汀可有效改善COPD合并肺纖維化患者的肺功能和血?dú)馇闆r，減輕炎性反應(yīng)，降低血清TGF－β1及CTGF水平，抑制肺纖維化，提高患者的生活質(zhì)量，且無(wú)顯著不良反應(yīng)，值得臨床推廣。