甘草酸二銨佐治支氣管哮喘對肺功能、氣道炎癥和免疫功能的影響

韓美玉，韓志遠(yuǎn)

（山東省東營市第二人民醫(yī)院，山東 東營 257335）

支氣管哮喘（簡稱哮喘）為臨床常見變態(tài)反應(yīng)性疾病，表現(xiàn)為喘息、胸悶、咳嗽等癥狀，夜間或凌晨發(fā)病概率高。其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，主要由T淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等分泌的多種細(xì)胞因子誘發(fā)氣道炎性反應(yīng)引起[1]，氣道炎癥、免疫功能在哮喘發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用[2－3]。既往多采用吸入型激素治療哮喘，抑炎作用強(qiáng)，但常難以改善機(jī)體的免疫功能，哮喘易復(fù)發(fā)。甘草酸二銨由中藥甘草提取而成，具有抗炎、保護(hù)肝功能等作用，動物研究發(fā)現(xiàn)，其可明顯減輕氣道炎性反應(yīng)[4]，還可調(diào)節(jié)免疫功能及抗氧化[5]。本研究中通過與單用布地奈德吸入治療比較，分析甘草酸二銨輔助治療哮喘的療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合哮喘相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性；年齡18～70歲；肝、腎功能正常；研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者知情并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：器質(zhì)性病變；入組前12周內(nèi)有激素、免疫調(diào)節(jié)藥干預(yù)史；對本研究用藥過敏；自身免疫性疾病。

病例選擇與分組：選擇我院2016年1月至2017年1月收治的哮喘患者105例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（53例）與對照組（52例）。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

1.2 方法

兩組患者均接受平喘、抗感染等常規(guī)治療，對照組患者吸入布地奈德混懸液（AstiaZeneca Pty Ltd公司，進(jìn)口藥品注冊證號H20140475，規(guī)格為每支2 mL∶1 mg）治療，每次1.0～2.0 mg，每日2次。觀察組患者在對照組患者治療基礎(chǔ)上加服甘草酸二銨膠囊（江蘇正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H10940191，規(guī)格為每粒50 mg），每日150 mg，每日3次。兩組均治療4周。

表1 兩組患者一般資料比較

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：肺功能，治療前后分別通過肺功能儀測定患者第1秒用力呼氣容積（FEV1）、FEV1占預(yù)計(jì)值百分率（FEV1% ）、FEV1／用力肺活量（FVC）等指標(biāo)；氣道炎癥，治療前后分別采集患者痰液標(biāo)本，通過痰細(xì)胞學(xué)方法測定嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等指標(biāo)；血清炎性因子，治療前后分別于清晨抽取兩組患者空腹外周靜脈血3 mL，血清分離提取后通過免疫比濁法測定C反應(yīng)蛋白（CRP）水平，采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法測定白細(xì)胞介素 4（IL－4）、腫瘤壞死因子 －α（TNF －α）水平；免疫功能，治療前后分別采患者空腹外周靜脈血3 mL，肝素抗凝，通過流式細(xì)胞儀測定 CD3＋，CD4＋，CD8＋等細(xì)胞免疫功能指標(biāo)，計(jì)算 CD4＋／CD8＋；治療前后行肝、腎功能，血常規(guī)等相關(guān)檢查，并觀察治療期間的藥品不良反應(yīng)。

臨床療效：治療結(jié)束后1個(gè)月評價(jià)。顯效為治療后哮喘未發(fā)作，偶有輕度感冒；好轉(zhuǎn)為哮喘偶有發(fā)作，但程度輕；無效為治療后，哮喘癥狀未改變或加重。總有效＝顯效＋好轉(zhuǎn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)數(shù)資料以百分率（% ）表示，行 χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s表示，行t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表6。兩組均無肝、腎功能異常等嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。觀察組患者治療期間出現(xiàn)輕度惡心嘔吐等消化系統(tǒng)癥狀3例，停藥后均自行好轉(zhuǎn)；對照組患者無不良反應(yīng)發(fā)生。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

表3 兩組患者肺功能指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組患者肺功能指標(biāo)比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。下表同。

（L） FEV%（%） F組別FEV11 EV1／FVC（%）觀察組（n＝53）對照組（n＝52）t值P值治療前1.78±0.69 1.80±0.72 0.145 0.885治療后3.92±1.10*2.87±0.80*5.585＜0.001治療前65.34±8.25 65.69±8.30 0.217 0.829治療后81.57±9.32*75.83±8.84*3.237 0.002治療前63.89±7.64 64.00±7.82 0.073 0.942治療后80.02±8.13*74.78±8.34*3.260 0.001

表4 兩組患者氣道炎癥相關(guān)指標(biāo)比較（ ± s，% ）

表4 兩組患者氣道炎癥相關(guān)指標(biāo)比較（ ± s，% ）

組別 嗜酸性粒細(xì)胞 中性粒細(xì)胞 巨噬細(xì)胞觀察組（n＝53）對照組（n＝52）t值P值治療前14.22±3.39 14.19±3.40 0.045 0.964治療后4.47±2.25*6.58±2.53*4.946＜0.001治療前32.11±10.34 32.20±11.23 0.043 0.966治療后25.27±10.12*27.50±10.94*1.084 0.281治療前40.36±10.04 40.50±11.08 0.068 0.946治療后61.45±11.54*55.68±12.84*2.423 0.017

表5 兩組患者血清炎性指標(biāo)比較（±s）

表5 兩組患者血清炎性指標(biāo)比較（±s）

組別CRP（mg／L） IL －4（pg／mL） TNF － α（pg／mL）觀察組（n＝53）對照組（n＝52）t值P值治療前5.33±2.14 5.34±2.01 0.025 0.980治療后1.85±0.67*3.30±1.69*5.799＜0.001治療前32.12±10.31 32.20±11.30 0.038 0.970治療后22.29±10.11*27.55±10.93*2.561 0.012治療前11.30±3.07 11.28±2.84 0.035 0.972治療后4.91±2.28*8.15±3.21*5.972＜0.001

3 討論

臨床治療哮喘以吸入型激素為主，如布地奈德混懸液，對局部炎性反應(yīng)有明確的抑制作用，能有效減輕氣道反應(yīng)，療效較好，但激素難以改善患者的免疫功能，且大劑量使用可能引發(fā)不良反應(yīng)，故選擇更安全、可靠的藥物或聯(lián)合其他藥物治療哮喘至關(guān)重要。

哮喘發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與嗜酸性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等多種細(xì)胞參與的氣道炎性反應(yīng)密切相關(guān)，其中嗜酸性粒細(xì)胞被認(rèn)為是哮喘發(fā)病的主要炎性細(xì)胞之一[7]。嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子——Eotaxin等經(jīng)由結(jié)合于嗜酸性粒細(xì)胞、T細(xì)胞表面趨化因子受體，致使嗜酸性粒細(xì)胞等堆積于氣道，導(dǎo)致氣道炎性反應(yīng)。輔助性T淋巴細(xì)胞（Th1／Th2）因子失衡在哮喘發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，其中Th1細(xì)胞反應(yīng)減弱，Th2細(xì)胞反應(yīng)增強(qiáng)，致使氣道慢性炎癥發(fā)生，從而引發(fā)哮喘。IL－4主要由Th2細(xì)胞分泌，對IgE受體有一定的調(diào)節(jié)作用，可增強(qiáng)IgE介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，同時(shí)，IgE易導(dǎo)致肥大細(xì)胞脫顆粒發(fā)生，為速發(fā)型氣道反應(yīng)的主要發(fā)病因素之一。IL－4能有效促進(jìn)成纖維細(xì)胞分泌Eotaxin及其他炎性因子，誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞活化[8]，引發(fā)氣道炎性反應(yīng)，導(dǎo)致哮喘發(fā)病。另外，T淋巴細(xì)胞亞群功能異常與氣道反應(yīng)有關(guān)，表現(xiàn)為CD4＋細(xì)胞減少，CD8＋細(xì)胞增加，機(jī)體免疫功能下降[9－10]。

表6 兩組患者細(xì)胞免疫功能指標(biāo)比較（±s）

表6 兩組患者細(xì)胞免疫功能指標(biāo)比較（±s）

組別CD3＋（%） CD4＋（%） CD8＋（%） CD4＋ ／CD8＋觀察組（n＝53）對照組（n＝52）t值P值治療前50.65±6.36 51.26±6.78 0.475 0.635治療后65.21±7.18*53.65±6.91 8.403＜0.001治療前30.36±4.05 29.93±4.26 0.530 0.597治療后38.19±4.40*32.68±4.03*6.688＜0.001治療前28.08±4.76 28.10±4.25 0.023 0.982治療后24.05±4.31*26.58±3.90 3.152 0.002治療前1.08±0.32 1.06±0.26 0.351 0.726治療后1.59±0.55 1.23±0.30*4.152＜0.001

目前，甘草酸二銨多用于治療非酒精性脂肪性肝炎、急性肺損傷、急性肝衰竭等[11－13]，抑炎作用強(qiáng)。本研究結(jié)果顯示，相比布地奈德吸入治療，加以甘草酸二銨輔助治療后，哮喘患者肺功能改善更明顯，能顯著降低嗜酸性粒細(xì)胞水平，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬功能，顯著抑制 CRP，IL－4，TNF－α 水平，同時(shí)能明顯提高 CD4＋和CD4＋／CD8＋值，改善患者的免疫功能。甘草酸二銨由中藥甘草提取而成，結(jié)構(gòu)類似于腎上腺皮質(zhì)激素，擁有腎上腺皮質(zhì)激素樣作用，但不存在激素相關(guān)副反應(yīng)，且對肝組織、再灌注損傷有不同程度的保護(hù)作用，安全性高。甘草酸二銨具有抗炎、抗氧化等多種作用，且其作用機(jī)制可能與上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體－γ（PPAR－γ）表達(dá)有關(guān)[14]。李祖敏等[15]的研究也發(fā)現(xiàn)，甘草酸二銨輔助治療能明顯緩解變異性哮喘的臨床癥狀及氣道高反應(yīng)性，抑炎作用明確。

綜上所述，甘草酸二銨輔助治療哮喘療效明確，能明顯抑制氣道炎性反應(yīng)，降低IL－4等炎性因子水平，顯著改善機(jī)體免疫功能，且安全可靠。但目前甘草酸二銨治療哮喘相關(guān)報(bào)道少，且其用藥說明書對于兒童用藥劑量及不良反應(yīng)不確定，其治療兒童哮喘的效果及安全性有待進(jìn)一步研究。