球囊擴(kuò)張導(dǎo)管（PTCA）510（K）注冊申報常見問題及討論

史艷艷

【摘要】目的 通過對球囊擴(kuò)張（PTCA）導(dǎo)管510（k）注冊申報中常見問題進(jìn)行分析，以提高相關(guān)申請人對此類產(chǎn)品注冊申報資料編寫的質(zhì)量和加快FDA審評審批效率。方法 依據(jù)FDA法規(guī)21CFR對醫(yī)療器械準(zhǔn)入的要求及作者參與提交此類產(chǎn)品遇到的常見問題進(jìn)行總結(jié)，對共性及多發(fā)性問題進(jìn)行歸納分析，提供法規(guī)要求下的解決思路，為申請人或企業(yè)提供參考。結(jié)果 作者比較系統(tǒng)、全面地闡述球囊擴(kuò)張（PTCA）導(dǎo)管510（k）注冊申報中常見的問題，并給出常見問題的法規(guī)出處及解決方法，為其他申請人或企業(yè)的注冊申報工作給予有效指引。結(jié)論 企業(yè)作為注冊申請人，應(yīng)加強(qiáng)對法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)和指導(dǎo)原則等文件的學(xué)習(xí)，提高申報資料編寫質(zhì)量，最終提升FDA對此類產(chǎn)品注冊審評審批的工作效率。

【關(guān)鍵詞】球囊擴(kuò)張導(dǎo)管；510（k）；注冊申報；生物相容性；實質(zhì)性等同；貨架壽命；模擬運輸安全有效

【中圖分類號】TH789 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B 【文章編號】ISSN.2095-6681.2018.15..03

【Abstract】Objective Through the Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty （PTCA） Catheter 510 （k） registered in the declaration，analyzes common problems in order to improve the relevant applicant registered declaration data to edit this kind of product quality and speed up the efficiency for examination and approval of FDA review.Methods According to the FDA regulations ，21 CFR requirement for admittance of medical apparatus and instruments，and the author participate in submitting such products summarizes common problems，to analyze the problems of the common and multiple，provide solution under the regulations，to provide the reference for the applicant or enterprises.Results The author is more comprehensively and systematically the Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty （PTCA） Catheter 510 （k） registered in the declaration of common problems，and give citations and solutions to common problems of laws and regulations，to work on other applicants or enterprises registered declare to give effective guidance.Conclusion The registered applicants，should strengthen the laws，regulations，standards and guidelines and other documents of learning，improve the quality of files，eventually improve the FDA registration review to this kind of product approval to work efficiency.

【Key Words】Percutaneous Transluminal；Coronary Angioplasty （PTCA）；510 （k）；Substantive Equivalence；

Registration Declaration；Biocompatibility；Shelf Life；Simulation Transportation Safety and Efficiency

球囊擴(kuò)張（Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty，PTCA）導(dǎo)管（以下簡稱PTCA導(dǎo)管）是一種特殊的醫(yī)用導(dǎo)管，主要結(jié)構(gòu)由球囊和導(dǎo)管構(gòu)成。主要用途是通過經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)PTCA，一種微創(chuàng)介入手術(shù)，既可以擴(kuò)張患者狹窄的冠狀動脈病變血管，改善患者的心肌血流；也可用來輸送釋放支架至患者冠狀動脈狹窄病變處。

FDA認(rèn)為，與一般控制相結(jié)合的特殊控制措施足以對PTCA導(dǎo)管的安全性和有效性提供合理的證據(jù)。因此，一個PTCA導(dǎo)管制造商想要在美國市場上銷售此類產(chǎn)品，必須（1）、符合聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案（Act）的一般要求，包括在21 CFR 807，第E部分中描述的市場前通知要求；（2）、《二類特殊控制指導(dǎo)文件：用于某些經(jīng)皮冠狀動脈血管成形術(shù)（PTCA）導(dǎo)管》指南中確定與PTCA導(dǎo)管相關(guān)的特定健康風(fēng)險；（3）、在美國市場銷售該產(chǎn)品之前，從FDA獲得一個實質(zhì)性等同的等效決定文件[]。下文，作者基于平常的工作，將PTCA導(dǎo)管注冊申報資料匯總的常見問題總結(jié)如下。

1 產(chǎn)品描述及產(chǎn)品分類

1.1 產(chǎn)品描述

PTCA導(dǎo)管有一個或雙腔軸。該導(dǎo)管的特點是有一個符合臨床應(yīng)用的球囊，且由聚合物制成。球囊被設(shè)計成在特定的壓力下均勻地擴(kuò)展到指定的直徑和長度，并具有良好的膨脹和收縮特性，以及一個明確的爆破壓。該設(shè)備通常具有一種射線照相標(biāo)記，以方便在使用時使用熒光鏡。

PTCA導(dǎo)管的主要用途是通過經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)PTCA，一種微創(chuàng)介入手術(shù)，既可以擴(kuò)張患者狹窄的冠狀動脈病變血管，改善患者的心肌血流；也可用來輸送釋放支架至患者冠狀動脈狹窄病變處。

申請人應(yīng)詳細(xì)描述該產(chǎn)品中所有的組件和附件。并以設(shè)計圖和表格的形式清晰列出。尺寸、容差和/或圖表對于全面描述設(shè)備及附件是很有必要的，建議在在每個組件和附件中詳細(xì)給出。

申請人應(yīng)詳細(xì)寫出此產(chǎn)品的技術(shù)和性能規(guī)范，并對產(chǎn)品的設(shè)計要求做簡要描述。包括與性能有關(guān)的產(chǎn)品測量公差，操作限制級任何其他功能等。

當(dāng)涉及到多種型號規(guī)格時，應(yīng)采用比對表的形式生動形象的說明。

常見問題：（一）注冊申請者為了該產(chǎn)品通過FDA注冊以后能更好地吸引用戶，滿足客戶的需求，夸大其適用范圍，誤導(dǎo)用戶，想涵蓋多個型號和規(guī)格，導(dǎo)致增加測試評估成本，延緩申報周期。（二）產(chǎn)品描述僅僅只是產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組件的羅列，未說明關(guān)鍵組件、原理及關(guān)鍵材料特征特點，產(chǎn)品原材料描述與圖紙或其他文件有矛盾，出現(xiàn)邏輯錯誤等。

1.2 產(chǎn)品分類

FDA將醫(yī)療器械按照風(fēng)險等級劃分為三類（Ⅰ類，Ⅱ類，Ⅲ類），F(xiàn)DA醫(yī)療器械法規(guī) 21 CFR 870.5100中提到，具有以上用途和特性的PTCA導(dǎo)管，屬于Ⅱ類，（注：在2010年9月8日以前此類產(chǎn)品被劃分為Ⅲ類）。

FDA數(shù)據(jù)庫中收錄的醫(yī)療器械產(chǎn)品大約有1700多個類型，為了便于管理，這些產(chǎn)品除了按照風(fēng)險等級劃分外，還按照醫(yī)學(xué)?？茖⑨t(yī)療器械劃分為17個大類，俗稱Panel，PTCA產(chǎn)品屬于心血管器械，心血管類器械下分為5個亞類，共139個器械，每一個器械都對應(yīng)一個或幾個產(chǎn)品代碼（三位英文大寫字母代碼）。

常見問題：沒有明確注明該申報產(chǎn)品分類，panel和產(chǎn)品代碼?；蚴钱a(chǎn)品分類，panel和代碼信息錯誤。此類信息如果不明確或有誤，導(dǎo)致后面實質(zhì)性等同討論時，很難找到合適的等同產(chǎn)品做對比。

2 產(chǎn)品包裝

包裝說明包括內(nèi)外包裝材料，包裝設(shè)計，內(nèi)外包裝中單元數(shù)量，包裝完整性驗證。包裝完整性試驗是對產(chǎn)品設(shè)計階段的一個驗證，測試包括：完整性檢查（目測），剝離測試，滲透測試，阻菌測試。

3 生物相容性測試

按照FDA指南文件，參考ISO 10993-1，醫(yī)療器械生物學(xué)評價第一部分：評估和測試。與血液接觸少于24 h的設(shè)備至少做以下生物學(xué)測試：細(xì)胞毒，致敏（豚鼠最大化法），血液相容性（溶血、免疫學(xué)（補(bǔ)體激活）和體內(nèi)血栓），基因毒性和熱原。

常見問題：生物相容性樣品浸提方式通常有兩種：極性和非極性；在做FDA注冊時，通常兩種方式都要做。樣品浸提比例也有兩種：（一）質(zhì)量/體積，（二）表面積/體積，只要設(shè)備能計算其表面積時，優(yōu)選選擇表面積浸提的方式，除非設(shè)備是不規(guī)則產(chǎn)品，很難計算表面積時才選擇質(zhì)量浸提。另一方面考慮，同一產(chǎn)品既能用表面積也能用質(zhì)量浸提時，基于質(zhì)量的浸提是明顯被稀釋了，很容易導(dǎo)致某些產(chǎn)品的毒性測試由原本的陽性變?yōu)榧訇栃裕詢?yōu)選考慮用表面積浸提。

4 實質(zhì)性等同討論（SE）

實質(zhì)性等同比較（SE）是要證明所申請上市的產(chǎn)品和已在美國市場上合法銷售的產(chǎn)品在安全和有效性上是實質(zhì)等同的。選擇合適的產(chǎn)品作為比較對象是申請的關(guān)鍵。

比對要求：產(chǎn)品定義、適應(yīng)癥、分類、panel和產(chǎn)品代碼；產(chǎn)品作用機(jī)理、規(guī)格、型號、制造、組成、材料等；安全性和有效性測試參數(shù)等；

常見問題：選取的實質(zhì)性等同產(chǎn)品（SE）未進(jìn)行充分地分析，差異分析時僅注意與同類產(chǎn)品相同點的比較，而忽略了不同點的比較。

5 性能評估

設(shè)備的設(shè)計特征決定其非臨床的性能。性能測試應(yīng)確保設(shè)備設(shè)計和構(gòu)成適合于其適應(yīng)用途。尺寸和功能屬性，球囊額定爆破壓（RBP），球囊疲勞測試，氣球順應(yīng)性，氣球膨脹和收縮時間，導(dǎo)管粘結(jié)強(qiáng)度，拉伸測試，靈活性和扭結(jié)測試，扭矩強(qiáng)度，射線不透過測試，涂層測試，微粒測試等。

注冊申請人應(yīng)提交制造商在產(chǎn)品研制階段對球囊導(dǎo)管進(jìn)行的所有性能驗證的研究資料。包括研究方法、實驗數(shù)據(jù)、抽樣原理和統(tǒng)計分析資料。若注冊單元中含有多種包裝規(guī)格，應(yīng)提供測試抽樣的原理及抽樣規(guī)格及數(shù)量。

PTCA導(dǎo)管常見的型號選擇和抽樣數(shù)方法有以下幾種：

5.1 最壞尺寸/尺寸組法

比如球囊額定爆破壓（RBP）測試，如果申報的這一組產(chǎn)品有同一標(biāo)定的額定爆破壓（RBP），最長球囊下的每一個直徑的球囊都要測試，最短球囊下的直徑最大和最小的球囊也要測試。

球囊爆破會導(dǎo)致設(shè)備破損和血管破裂，對人體造成重大傷害。所以額定爆破壓（RBP）測試是至少要達(dá)到95%的置信區(qū)間，99.9%的概率。按照統(tǒng)計學(xué)中單邊計算，測試每一個型號樣本數(shù)n=10（99.9%/95%），上圖中共選擇了8個型號，所以完成RBP測試至少要80個產(chǎn)品。

5.2 四角法

以球囊疲勞測試為例。

球囊疲勞測試是至少要達(dá)到95%的置信區(qū)間，90%的概率。按照統(tǒng)計學(xué)計算，測試每一個型號樣本數(shù)n=10（90%/95%），上圖中共選擇了8個型號，所以完成RBP測試至少要80個產(chǎn)品。

6 模擬運輸

所有準(zhǔn)備做模擬運輸?shù)陌b箱，按照ASTM D 4169 中分配周期13，等級Ⅱ中的要求進(jìn)行測試。

模擬運輸之前先按照ASTM D 4332中1、極冷（-30℃，72 h），2、恒濕（23℃，50%RH，72 h），3、熱帶濕（40℃，90%，72 h）4、沙漠（60℃，15%，6 h）環(huán)境下完成環(huán)境挑戰(zhàn)試驗后再進(jìn)行模擬運輸。模擬運輸完成后要進(jìn)行包裝完整性（參考2中提到的測試）和性能評估測試（參考5中提到的測試）。

7 滅菌和貨架壽命

產(chǎn)品是無菌包裝的產(chǎn)品，需要做滅菌驗證。按照ISO 10993-7《醫(yī)療器械生物學(xué)評估第7部分，環(huán)氧乙烷殘留》要求，EO殘留量≤10 μg/g。按照《美國藥典》的要求熱原低于0.25 EU/ml。

常見問題：貨架壽命（一般2年），申請人在提交510（k）注冊資料時，實時老化（2年）還未結(jié)束，僅僅完成了加速老化試驗（例如，在60℃/70% RH下進(jìn)行56天老化）和測試數(shù)據(jù)，測試結(jié)果也都符合要求，但是加速老化的數(shù)據(jù)并不能完全取代對實時老化的考察，實時老化還要按照原計劃繼續(xù)完成。

8 其 他

PTCA導(dǎo)管制造過程需要符合FDA QSR 820質(zhì)量管理體系，包括包裝、滅菌等外包給第三方企業(yè)。該第三方企業(yè)的質(zhì)量管理體系也要符合FDAQSR 820質(zhì)量管理體系。

有些企業(yè)想減少一些測試成本，比如將模擬運輸和貨架壽命的評估放在一起，將模擬運輸之后的樣本全部拿去做貨架壽命（實時老化和加速老化）評估，當(dāng)貨架壽命周期結(jié)束后產(chǎn)品性能測試數(shù)據(jù)都能達(dá)到相關(guān)檢測要求，默認(rèn)為模擬運輸評估也是合格的。此種方式可以減少測試用的樣品及其樣本數(shù)量，但是存在一定的風(fēng)險，假設(shè)貨架壽命周期結(jié)束后性能某些性能測試數(shù)據(jù)不達(dá)標(biāo)，查找原因時，就不確定是哪一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)了問題。

參考文獻(xiàn)

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本文編輯：王雨辰