聚合物納米體系在藥物和基因載體中的應(yīng)用

宋元博 宋策 于麗

【摘要】聚合物納米體系含有共價結(jié)合物后其結(jié)構(gòu)更加接近化學體，可借助于聚合物通過共價鍵連接，實現(xiàn)定時和定位釋放，做到了釋放前并不造成人體傷害，這對于減少副作用的發(fā)生，將藥物帶到疾病處釋放具有重要的意義。當前聚合物納米體系在藥物與基因方面的科研價值和應(yīng)用前景均十分顯著，現(xiàn)如今逐漸成為了醫(yī)學界廣泛使用的材料之一。本文對當前藥物傳遞和基因載體方面的聚合物納米體系應(yīng)用情況進行了綜述。

【關(guān)鍵詞】藥物釋放；聚合物納米體系；藥物傳遞；基因載體

聚合物納米體系近年來在藥物的傳遞與基因載體方面取得了重要的進展，藥物結(jié)合納米聚合物組成治療系統(tǒng)越來越受到研究者們的重視，藥物結(jié)合納米聚合物進行傳遞，具有定時、頂點釋放；藥物釋放前不對人體造成傷害、對患者損傷較??；多官能團聚合物還可將多肽、蛋白質(zhì)等生物活性物質(zhì)做出隱藏，保證在到達作用點前具有生物活性；聚合物EPR效應(yīng)，保證藥物進入疾病部位血管與組織而不對正常組織造成影響，減少副作用等優(yōu)點[1]。除此之外，聚合物納米體系還對藥物藥代動力學具有加強效應(yīng)，可用于提升治療潛力，這對于未來新藥的設(shè)計與發(fā)展有著重要的意義。

1 聚合物納米體系

用于治療的聚合物納米體系主要包括有聚合物藥物、聚合物一藥物偶聯(lián)體、連接藥物的聚合物膠束、聚合物一基因復合體以及聚合物一蛋白質(zhì)偶聯(lián)體等。聚合物為基礎(chǔ)的治療藥物的粒徑為幾納米至幾百納米，因此對于此類藥物也被稱為納米藥物。含共價結(jié)合藥物的聚合物納米體系于傳統(tǒng)藥物相比，結(jié)構(gòu)上和化學體接近，因此可以從分子水平進行設(shè)計與合成，通過結(jié)構(gòu)的塑造提升其疾病治療能力與生物響應(yīng)性、靶向性與特異性等。其中的聚合物組分或者本身有生物活性，或者作為治療的功能部分對藥物、基因、蛋白質(zhì)的傳遞起到促進作用[2]。由此可見，聚合物為基礎(chǔ)的治療藥物不僅具備了藥物的治療功能，同時具備了化學體的可塑性，在肝炎、肌肉硬化、癌癥、生長激素缺乏癥等疾病或者慢性疾病的治療中都有顯著的價值。

2 幾種主要的聚合物納米體系

2.1 聚合物藥物

聚合物藥物屬于具有藥物功能的聚合物，具有選擇性識別能力，可對腸道內(nèi)的內(nèi)源性、外源性致病因子進行清除，達到疾病治療的目的。聚合物藥物不會被人體胃腸道吸收，所以其形成的毒害比小分子藥物更小，同時可以通過調(diào)整聚合物的結(jié)構(gòu)與分子量，制備出具有特異性的，針對目標物質(zhì)、致病因子的聚合物藥物。膽酸螯合劑（BAS）屬于比較成功的一類聚合物藥物，臨床上用于治療高膽固醇血癥常用到考來烯胺與考來替泊兩種膽酸螯合劑，可有效阻斷膽酸在腸肝中的循環(huán)，讓血液中膽固醇轉(zhuǎn)化為膽酸并排出體外。這兩種膽酸螯合劑屬于第一代BAS，在臨床上己經(jīng)應(yīng)用了30多年，臨床療效得到證實[3]

近年來，高效的聚合物藥物逐漸被發(fā)展，如WelChol（美國）和Cholebine（日本）兩種BAS藥物，其治療效果顯著更強，并且具有高選擇性、高吸附量，這都有利于減少患者的服藥量，減輕服藥反應(yīng)，減少治療費用。如用于治療慢性腎衰竭的聚合物藥物磷酸鹽螯合劑，抗病毒藥物聚丙烯酞胺一唾液酶等。另外，小分子藥物作為單體與聚合物合成，如阿司匹林作為單體的聚合物，進入體內(nèi)后逐漸將阿司匹林分子釋放出來。盡管當前聚合物藥物在臨床應(yīng)用中有很多的成功案例，但藥物主要為口服類，普遍存在特異性低、生物利用率低、靶向性不強等不足，這也是今后聚合物藥物發(fā)展的方向。

2.2 聚合物一藥物偶聯(lián)體

聚合物一藥物偶聯(lián)體指的是藥物與聚合物之間通過共價相連接，形成一個整體用于疾病的治療。聚合物一藥物偶聯(lián)體結(jié)構(gòu)上包括了藥物、共價鍵與聚合物三部分，也有其他體系包括了靶向性配基，確保藥物可以在預定的位置釋放，其與傳統(tǒng)聚合物載體相比而言不僅可以攜帶藥物，同時還能夠增強藥物的靶向性和藥效，讓機體更好的吸收。現(xiàn)階段，聚合物一藥物偶聯(lián)體的應(yīng)用和研究主要為癌癥治療方面，諸多試驗證實，偶聯(lián)體治療效果與聚合物、藥物連接方式、連接臂，以及聚合物的分子量有關(guān)，聚合物高分子量則對偶聯(lián)體的EPR效應(yīng)具有提升作用。

臨床上用于癌癥治療的紫杉醇應(yīng)用非常廣泛，但是其并不溶于水，并且有較大的毒性，因此臨床使用中存在較大的限制。而將紫杉醇和聚谷氨酸進行偶聯(lián)，則可以增加其水溶性，以及對腫瘤細胞的特異性，減弱毒副作用。這類偶聯(lián)體的研究正在開展。為了讓聚合物一藥物偶聯(lián)體的靶向性增強，可加入如蛋白質(zhì)、抗體、糖類、多肽等靶向性配基，例如甲基丙烯酸羥丙酷，其中的半乳糖胺可定位到肝細胞去唾液酸蛋白受體，治療肝癌特異性強。其他還有聚胺一順鉑、鄰苯二甲酞亞胺一足葉草毒素、PEG-紫杉醇、PEG-喜樹堿等。當前，體內(nèi)與體外的相關(guān)實驗結(jié)果都顯示，諸多的聚合物一藥物偶聯(lián)體和小分子藥物比較，療效更好，且副作用更少。也有少數(shù)藥物，如poloxamer作為載體的藥物偶聯(lián)體出現(xiàn)過敏反應(yīng)而被停用[4]。

2.3 共價結(jié)合藥物聚合物膠束

兩親性的嵌段聚合物為常見聚合物膠束，可形成棒狀、球狀、層狀等結(jié)構(gòu)。其中大多是球形的嵌段聚合物，藥物通過化學鍵和聚合物相連接，制備膠束時藥物直接包埋入膠束當中，當外界環(huán)境發(fā)生變化時，化學鍵斷裂并釋放出藥物，其與傳統(tǒng)的物理包封藥物相比，負載量顯著更高，泄露量更小，可有效避免腎排泄與網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吸收，藥物的生物利用率和安全性也更高。如順鉑一聚合物膠束、氨甲喋吟-聚合物膠束、阿霉素一聚合物膠束、他莫苷芬一聚合物膠束等都在臨床上都有應(yīng)用。如今，共價結(jié)合藥物聚合物膠束逐漸朝著智能化方面發(fā)展，以增加靶細胞的投遞效率和選擇性，提高治療療效并降低毒副作用。近年來，研究者們開始設(shè)計不同生物響應(yīng)性的生物可降解聚合物納米載體，如pH、還原和酶等，并在抗癌藥物的應(yīng)用中得到應(yīng)用，可對腫瘤細胞、組織實現(xiàn)高效快速地釋放。例如利用腫瘤組織與細胞內(nèi)涵題或者溶酶體內(nèi)酸性微環(huán)境，研發(fā)了囊泡、膠束、納米凝膠等pH敏感聚合物納米載體，再如利用生物體本身存在的獨特GSH濃度差異構(gòu)建不同類型的還原敏感聚合物納米載體，并實現(xiàn)抗癌藥物、蛋白質(zhì)藥物在腫瘤組織與細胞中的快速高效釋放。利用二硫鍵連接的PEG-SS-PCL與葡聚糖二嵌段共聚物制備的還原敏感殼可摒棄聚合物膠束，其可在還原環(huán)境下數(shù)小時后釋放出包裹的阿霉素藥物，并在12小時內(nèi)釋放完全。

2.4 聚合物-蛋白質(zhì)偶聯(lián)體

和傳統(tǒng)的化學藥物相比，蛋白質(zhì)藥物的毒性更小，容易被機體所吸收，因此在醫(yī)學中越發(fā)廣泛地得到應(yīng)用。但是仍然存在著諸多的不足，如血漿中存活半衰期短、易產(chǎn)生免疫原性、穩(wěn)定性低等，若將其與聚合物相結(jié)合則可以對蛋白質(zhì)分子起到保護作用，避免其受到體內(nèi)蛋白水解酶的水解和免疫系統(tǒng)攻擊，也大大降低頻繁給藥。其中，最為主要的研究方向是將可溶性聚合物和蛋白質(zhì)分子的特定位點相結(jié)合，生成聚合物一蛋白質(zhì)偶聯(lián)體，以保護其不被宿主降解。因此，近年來提高蛋白質(zhì)與聚合物之間結(jié)合的穩(wěn)定性，提高水溶性、保持生物學活性和延長半衰期為研究的主要方向。目前常使用的可溶性聚合物有聚乙烯毗咯烷酮、葡聚糖、聚乙二醇和其他合成高分子物質(zhì)等，聚乙烯毗咯烷酮和蛋白質(zhì)結(jié)合可有效抵抗蛋白質(zhì)水解酶作用；葡聚糖和蛋白質(zhì)結(jié)合則可延長蛋白質(zhì)半衰期；聚乙二醇則被認為是最為有效的聚合物，其與蛋白質(zhì)進行結(jié)合可用于多種嚴重免疫缺陷疾病造成的ADA缺乏，但在骨髓移植患者的治療中并不適用；PEG與蛋白質(zhì)結(jié)合，如PEG一天冬酞胺酶被證實具有抗癌效用，用于治療急性淋巴細胞白血病可顯著降低用藥次數(shù)，并且無明顯的過敏反應(yīng)。其他與PEG結(jié)合的蛋白還包括了超氧岐化酶、干擾素、親和素等。

2.5 聚合物一基因復合物

基因治療如今已經(jīng)成為了醫(yī)學領(lǐng)域研究的一個熱門課題，在多種納米材料的發(fā)展和應(yīng)用下，以納米顆粒為基礎(chǔ)的非病毒基因載體收到普遍的青睞，基因治療的成功依賴于特殊的、有效的目的基因以及安全、高效、靶向的基因?qū)胼d體。

上述幾類聚合物納米載體在藥物中的應(yīng)用一是本身具備治療作用，二是聚合物與具有療效的藥物共價結(jié)合形成，聚合物-基因復合物通過非共價作用結(jié)合，但其作用比共價結(jié)合更強，穩(wěn)定性高，治療過程中聚合物對基因起到運輸作用和保護作用。如今已經(jīng)有諸多的天然或者是合成聚合物被用于基因傳遞，包括明膠、殼聚糖、聚組氨酸、聚酷、聚賴氨酸、聚乙烯吡啶、聚乙烯亞胺等。聚乙烯亞胺和聚酞胺胺類樹脂類聚合物為轉(zhuǎn)染效率較高的兩類陽離子聚合物，前者研究最多的是陽離子聚合物基因載體，PEI基因轉(zhuǎn)染試劑（jetPEI，ExGen500）為已有的商品化線型結(jié)構(gòu)聚合物一基因復合物[5]。近年來更多的研究是對結(jié)構(gòu)進行調(diào)整和對端基進行修飾，另外將PEG于PEI進行連接后并與基因復合可顯著降低載體和蛋白質(zhì)之間的作用，降低毒性，并讓血液中的藥物循環(huán)時間延長。近年來報道最多的基因載體有樹枝型聚合物，基因投遞效率高，生物相容性好，國外一項研究將PEG與PAMAM結(jié)合，獲得了三聚體PAMAM-PEG-PAMAM，該三聚體可與質(zhì)粒DNA組裝形成盤狀復合物，通過體外實驗顯示其具有更高的水溶性，生物相容性好，并且毒性小，基因投遞效率高[6]。與病毒載體相比也能夠?qū)邢蚧鶊F和聚合物基因載體相聚合，實現(xiàn)向特定細胞定向投遞的目的，例如葉酸、共價連接糖、RGD短肽等，為了提高基因投遞效率還需加入氯喹來修飾和調(diào)節(jié)。

3 小結(jié)

如今，人工合成聚合物在生物醫(yī)學領(lǐng)域的重要性逐漸顯現(xiàn)，聚合物-藥物偶聯(lián)體、共價結(jié)合藥物的聚合物膠束也剛開始顯現(xiàn)，而一些以聚合物為基礎(chǔ)的治療藥物已經(jīng)逐漸在臨床得到應(yīng)用，并獲得了比較好的效果。但當前聚合物治療藥物毒性、聚合物生物降解性都還有待進一步的深入研究，相應(yīng)型聚合物的研究也主要集中在pH和溫度等方面，而對于生物體內(nèi)的刺激，包括激素等都還有待研究。目前，基礎(chǔ)研究和實際應(yīng)用之間還存在著脫節(jié)問題，盡管許多聚合物可用作治療制劑，但用于臨床研究的很少，應(yīng)用成功的聚合物納米體系也很少，而這都是對聚合物治療發(fā)展將會起到制約。

參考文獻

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[3]鄧超，孟鳳華，程茹等.生物還原敏感可降解聚合物納米載體的構(gòu)建與應(yīng)用[J].高分子通報，2015（10）：42-50.

[4]鄧超，孟鳳華，程茹等.多功能生物可降解聚合物納米藥物載體：設(shè)計合成及在腫瘤靶向治療上的應(yīng)用[J].科學通報，2015，60（15）：1339-1351.

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