血漿活化蛋白C在急性創(chuàng)傷性凝血病中作用的研究進展

祝志剛

【摘要】全球每年因創(chuàng)傷死亡的患者人數(shù)達580萬，創(chuàng)傷后出現(xiàn)急性凝血病所引起的出血是患者死亡的主要原因。通過過去十年的臨床、動物模型以及體外研究[1-2]，研究者們普遍認可了活化蛋白C（APC）途徑是ATC的中心驅(qū)動機制。在本文中，我們將回顧蛋白C的生物學(xué)，蛋白C活化機制以及APC在ATC中的臨床重要性。

【關(guān)鍵詞】血漿；活化蛋白C；急性創(chuàng)傷性凝血病

【中圖分類號】R74；R81 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095.6681.2018.06.17..02

1 活化蛋白質(zhì)C的作用

1.1 APC的抗凝作用

蛋白C酶原的活化是通過凝血酶介導(dǎo)的Arg169重鏈的裂解實現(xiàn)；在這個過程釋放了一個12殘基活化肽并導(dǎo)致APC的形成。內(nèi)皮結(jié)合的血栓調(diào)節(jié)蛋白和內(nèi)皮蛋白C受體（EPCR）顯著加速了該反應(yīng)。APC分子的絲氨酸蛋白酶結(jié)構(gòu)域還可介導(dǎo)凝血因子V和Vlll的高度特異性失活[3]，APC通過這樣的方法實現(xiàn)抗凝作用。另一方面，APC促進內(nèi)皮細胞釋放纖溶酶原激活物，同時抑制PAI-1和TAFI，從而激活纖溶系統(tǒng)[2]。

1.2 APC的抗炎作用

APC調(diào)節(jié)人內(nèi)皮細胞基因表達，導(dǎo)致主要凋亡和炎癥途徑的抑制[4]。此外，在炎癥狀態(tài)下，APC通過下調(diào)炎性蛋白mRNA轉(zhuǎn)錄水平，從而減少炎性因子及趨化因子。還能抑制IL-6、IL-8、IL-1B及TNF-α產(chǎn)生[5]。

1.3 APC的細胞保護作用

APC—EPCR復(fù)合物激活PAR-1，這一過程誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞骨架重組，穩(wěn)定內(nèi)皮細胞的結(jié)構(gòu)，并加強內(nèi)皮細胞間縫隙連接，維持血管內(nèi)皮屏障的穩(wěn)定性。

2 APC與急性創(chuàng)傷性凝血病

舊金山綜合醫(yī)院研究了208名創(chuàng)傷患者，他們發(fā)現(xiàn)凝血功能障礙只發(fā)生在明顯的堿缺失（>6mEq/L）的情況下，而與凝血酶形成的總量無關(guān)。研究人員認為創(chuàng)傷復(fù)蘇中逆轉(zhuǎn)休克可能比補充足夠凝血因子具有更重要的治療意義[6]。三年后，該團隊重新在203例嚴重創(chuàng)傷患者的研究中，建立了蛋白C激活的確切證據(jù)[7]。他們使用酶捕獲測定法測定活化的蛋白C水平。重度損傷和休克患者APC水平顯著升高。

為了調(diào)查ATC在更大的多中心背景下的機制驅(qū)動因素，使用前瞻性觀察性重大創(chuàng)傷輸血（PROMMTT）研究進行了分析。評估近1200名患者，發(fā)現(xiàn)休克和堿缺失可預(yù)測入院凝血病[8]。研究人員在小鼠的創(chuàng)傷性出血模型中發(fā)現(xiàn)組織損傷與低灌注相結(jié)合導(dǎo)致復(fù)發(fā)性凝血病。使用定向抗體阻斷這些小鼠中APC的抗凝血結(jié)構(gòu)域；用該抗體預(yù)處理可預(yù)防創(chuàng)傷性凝血病[1]。這一發(fā)現(xiàn)為APC造成傷性休克的凝血病假設(shè)的提供了一些證據(jù)。

基于以上實驗數(shù)據(jù)和臨床結(jié)果，可以認為在嚴重創(chuàng)傷時，過量的保護性抗炎APC被釋放以試圖防止局部微血管血栓形成和減輕細胞功能障礙。APC可能作為對炎癥性損傷的先天反應(yīng)的一部分被激活，無意間引起了抗凝血和纖維蛋白溶解作用，導(dǎo)致了嚴重的凝血障礙。

3 發(fā)展前景

結(jié)構(gòu)域特定變體是APC研究的一個有前途的方向。研究人員已經(jīng)設(shè)計出具有減少的抗凝血作用但是具有完整的細胞保護功能的變體。位點異性誘變保留了EPCR結(jié)合和PAR-1切割，同時幾乎消除了蛋白水解凝血因子的失活。這在治療敗血癥和相關(guān)炎癥狀況方面具有明顯的優(yōu)勢。通過在伴有休克的顯著損傷后施用選擇性細胞保護變體，可以緩沖APC的系統(tǒng)，以抵抗炎癥后遺癥。不過這種治療劑的合適患者選擇和最佳時機仍需要仔細研究。

參考文獻

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本文編輯：吳宏艷