新型二肽激肽酶—4抑制劑的安全藥理學(xué)研究進(jìn)展

潘偉男 鄧水秀 張燕琴 陳鋒 于勇

【摘要】近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)糖尿病等多種慢性疾病都與非特異性炎癥過程有著緊密關(guān)系，并且提示CD26/二肽激肽酶-4（DPP-4）也參與了炎癥過程。DPP-4能促進(jìn)胰島素分泌，抑制高血糖素的釋放，通過多種機(jī)制調(diào)控血糖，還有調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的作用。新型DPβ-抑制劑用于治療糖尿病，有助于改善患者血糖水平，藥物安全性較高。本文就新型DPP-4抑制劑治療慢性疾病的療效和安全性及相關(guān)臨床試驗(yàn)予以綜述。

【關(guān)鍵詞】新型二肽激肽酶-4抑制劑；糖尿??；安全藥理學(xué)

1 前言

很多慢性疾病的發(fā)生發(fā)展都與非特異性炎癥過程有著密切的關(guān)系，如胰島素抵抗、代謝綜合征、2型糖尿病、冠心病等，這些慢性疾病均有多種炎癥因子水平升高的表現(xiàn)，并伴有免疫細(xì)胞浸潤(rùn)、增殖[1]。為了進(jìn)一步了解非特異性炎癥調(diào)節(jié)對(duì)慢性疾病進(jìn)展的影響，臨床開展了大量的相關(guān)試驗(yàn)，研究發(fā)現(xiàn)CD26/二肽激肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）能調(diào)節(jié)單核/吞噬細(xì)胞、T細(xì)胞活化，通過趨化作用參與非特異性炎癥反應(yīng)的過程，因此DPP-4與非特異性炎癥之間存在著緊密聯(lián)系[2]。目前，臨床上廣泛使用的新型降糖藥物DPP-4抑制劑，除了通過抑制DPP-4酶，對(duì)胰高血糖素樣肽-1（glucagon-likepeptide-1，GLP-1）進(jìn)行調(diào)節(jié)之外，還能控制葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽（GIP）的降解，提高體內(nèi)內(nèi)源性GLP-1及GIP的水平，從而提升胰島素水平，達(dá)到理想的血糖控制效果。同時(shí)，還能影響CD26/DPP-4的免疫炎癥發(fā)展過程，在糖尿病等多種慢性疾病治療中都發(fā)揮著重要作用[3]，且用藥安全性較高。本文針對(duì)新型DPP-4抑制劑抗炎作用和用藥安全性進(jìn)行研究，分析如下。

2 新型DPP-4抑制劑的藥效和安全性

研究發(fā)現(xiàn)，新型DPP-4抑制劑具有相對(duì)的選擇性，能有效避免或減少臨床不良反應(yīng)，資料顯示，DPP-4抑制劑能有效抑制血漿DPP-4酶的釋放，提升GLP-1的水平，一般臨床治療慢性疾病時(shí)，只需要每日給藥一次即可[4]。例如，常見的西格列汀的使用劑量與抑制作用呈正相關(guān)性，當(dāng)使用劑量增加時(shí)，抑制作用就越強(qiáng)。糖尿病患者在服用不同劑量的西格列汀時(shí)，如服用25mg或200mg，在24h內(nèi)患者血漿DPP-4的水平表現(xiàn)出不同的活性，抑制率隨著藥物劑量的增加而增強(qiáng)，結(jié)果表明，藥物藥效是根據(jù)藥物劑量而調(diào)節(jié)的，可以通過觀察病情，調(diào)整藥物使用劑量，達(dá)到理想的控制疾病的效果。針對(duì)維格他汀的使用，有研究報(bào)道稱，當(dāng)患者口服50mg時(shí)，其抑制作用可持續(xù)8h，當(dāng)服用劑量>10mg時(shí)，藥效可持續(xù)12h，但是當(dāng)用藥24h后藥物作用維持率僅為75%左右，使用維格他汀治療時(shí)，需要增加服用次數(shù)，每天2次，且用藥100mg/次，才能達(dá)到理想的效果，提高腸促胰島素的分泌水平，降低血糖含量。

目前，新型DPP-4抑制劑在臨床使用過程中并未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。DPP-4抑制劑在糖尿病患者體內(nèi)，通過抑制炎癥因子反應(yīng)，增強(qiáng)抗炎因子的抗炎作用，從而調(diào)節(jié)體內(nèi)GLP-1的水平，且在患者服藥過程中并未發(fā)現(xiàn)心、肝、腎等重要器官損傷，DDP-4抑制劑的安全藥理學(xué)顯示，其用藥安全性高，毒副作用小，且療效顯著，也表明DPP-4抑制劑的藥效動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，具有積極的臨床推廣價(jià)值。

3 新型DPP-4抑制劑臨床試驗(yàn)概況

新型DPP-4抑制劑治療糖尿病，能作用于糖化血紅蛋白（HbAlc），控制HbAlc水平。有研究報(bào)道，單純使用DPP-4抑制劑，10mg/次，1次/天，能使患者的HbAlc水平下降0.44%，相較于二甲雙胍、磺脲類藥物而言，藥效更加顯著；單用維格列汀時(shí)，50mg/次，2次/天，患者的HbAlc水平下降1%左右。臨床實(shí)踐中使用其他藥物治療時(shí)，一般采取聯(lián)合用藥方式才能取得更加理想的效果。同時(shí)，在控制患者血糖方面，相關(guān)用藥指南指出，DPP-4抑制劑不僅能控制HbAlc水平，還能有效降低患者空腹（FPG）和餐后2h血糖（PPG）水平。本課題組在新型DPP-4抑制劑的相關(guān)臨床試驗(yàn)中，選擇了2015年1月-2017年4月就診的糖尿病患者110例，對(duì)比了二甲雙胍和新型DPP-4抑制劑治療糖尿病的療效，結(jié)果顯示，DPP-4抑制劑治療后6個(gè)月患者的FBG（6.10±1.24）nmmol/L、2hPG（6.38±1.19）mmol/L、HbAlc（7.21±1.45）%，低于對(duì)照組[（FBG（6.96±1.34）nmmol/L、2hPG（7.64±1.23）nmmol/L、HbAlc（9.34±1.32）%]（P<0.05），且藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為5.45%，與對(duì)照組3.63%比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。該研究表明，新型DPP-4抑制劑在治療糖尿病時(shí)，降糖效果更加理想，且患者的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率低，藥效更加安全，療效更加確切[5]。

4 小結(jié)

近年來(lái)，以GLP-1和DPP-4為靶點(diǎn)的藥物為治療糖尿病提供了新視角和新思路[6]。DPP-4是一種內(nèi)膜糖蛋白，具有絲氨酸羧肽酶功能，能從多肽的N末端水解X-脯氨酸二肽。DPP-4在T細(xì)胞活化方面起著重要作用，與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞凋亡和腫瘤生物學(xué)密切相關(guān)。DPP-4在通過分解GIP和GLP-1在糖代謝中起著重要作用降[7-8]。因此，新型DPP-4抑制劑在治療糖尿病等慢性疾病時(shí)，能起到很好的控制血糖的效果，并且藥效持久穩(wěn)定，患者長(zhǎng)期服用不良反應(yīng)少，且能很好避免肝臟等重要器官損傷，藥物毒副作用小，與人體的親和度高，在臨床上用于控制血糖時(shí)，還能促進(jìn)胰島素分泌，藥效持久，降糖效果快，療效穩(wěn)定。研究發(fā)現(xiàn)， DPP-4抑制劑還在治療很多慢性疾病方面可能也存在很好的調(diào)節(jié)炎癥因子的作用，其藥效和藥物作用十分廣泛，不僅能取得理想的療效，藥物安全性也較高，其應(yīng)用和全面推廣，值得臨床深入研究。

（通訊作者：鄧水秀）

參考文獻(xiàn)

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