氣管導(dǎo)管內(nèi)壁清理法對(duì)降低呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎發(fā)生率的臨床試驗(yàn)研究

郭松領(lǐng)，彭英，左澤蘭

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，重慶 400014)

呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(ventilator-associated pneumonia, VAP)是指氣管插管或氣管切開患者在接受機(jī)械通氣48 h后發(fā)生的肺炎[1]。VAP可使機(jī)械通氣患者住院時(shí)間和重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit，ICU)留治時(shí)間延長，增加抗菌藥物的使用和重癥患者病死率，嚴(yán)重影響重癥患者的預(yù)后[2]。在我國，VAP發(fā)病率在4.7%～55.8%，病死率為19.4%～51.6%；在美國，VAP的發(fā)生率為0～4.4例/1000機(jī)械通氣日[3-4]。研究[5-6]表明，氣管插管破壞了宿主的自然防御屏障，使致病微生物更易侵入下呼吸道，并易寄植于氣管導(dǎo)管周圍，形成細(xì)菌生物膜(biofilm，BF)，導(dǎo)致VAP的發(fā)生。生物膜是依附于某些載體表面的由細(xì)菌細(xì)胞及胞外多聚物和基質(zhì)網(wǎng)包被的高度組織化、系統(tǒng)化的微生物模型聚合物。研究[7]報(bào)道，細(xì)菌在生物膜狀態(tài)下對(duì)藥物的抵抗能力是細(xì)菌在游離狀態(tài)的10～1000倍。本課題組前期研究[8]證實(shí)，納米銀水凝膠涂膜可有效減少氣管導(dǎo)管表面銅綠假單胞菌的粘附數(shù)量, 延緩導(dǎo)管表面細(xì)菌BF形成。應(yīng)用無菌導(dǎo)尿管刷洗氣管導(dǎo)管內(nèi)壁，可以有效減少細(xì)菌聚集，阻止生物膜形成[9]。本研究基于前期課題組研究成果，探索應(yīng)用氣管導(dǎo)管內(nèi)壁清理法是否有利于VAP發(fā)生率的降低，并觀察是否有利于避免氣管導(dǎo)管堵塞情況的發(fā)生。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 2016年1月至2017年1月，采用便利抽樣法選取重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院ICU接受機(jī)械通氣大于48 h的患兒為研究對(duì)象。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)首次接受機(jī)械通氣；(2)機(jī)械通氣的時(shí)間大于48 h；(3)監(jiān)護(hù)人同意參與本研究；(4)機(jī)械通氣期間管路規(guī)格相同，均為一次性無菌管路，濕化器為同型號(hào)的加熱濕化器,氣管導(dǎo)管均為美國柯惠(COVIDIEN)醫(yī)療器材有限公司生產(chǎn)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)缺氧不耐受，不宜行氣管導(dǎo)管內(nèi)壁清理法的患兒；(2)肺出血、肺水腫、顱高壓危象、腦疝的患兒；(3)其他不宜斷開氣管導(dǎo)管操作的患兒；(4)氣道狹窄、氣道先天畸形、氣道發(fā)育異常的患兒；(5)神經(jīng)-肌肉阻滯疾病。

1.1.3 樣本量 本研究隨機(jī)分3組，假定犯一類錯(cuò)誤的概率α為0.05，檢驗(yàn)效能Power(1-β)為0.85，根據(jù)我國VAP發(fā)生率的總體情況，設(shè)定干預(yù)組VAP的發(fā)生率為PA=20%，對(duì)照組VAP的發(fā)生率為PB=32%，組間樣本比例1:1:1，總計(jì)進(jìn)行3次組間兩兩比較(t=3)，參照公式[10]得出需要樣本量為308例，考慮到失訪，實(shí)際納入樣本總量為324例。

1.1.4 隨機(jī)分組 本研究采用前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照、單盲設(shè)計(jì)。盲法：該操作由每天上治療班的護(hù)士完成，所有護(hù)士和患兒均未被告知該操作的目的和意義。隨機(jī)方法：采用隨機(jī)數(shù)字表中的兩位數(shù)字除以3得到的余數(shù)結(jié)果進(jìn)行分組，若余數(shù)為0，則列為對(duì)照組，若余數(shù)為1則列為試驗(yàn)組Ⅰ，若余數(shù)為2則列為試驗(yàn)組Ⅱ，起始數(shù)字為第11行第1列，分組工作由每天上辦公班的護(hù)士根據(jù)患者入住科室的順序來分，并根據(jù)分組結(jié)果來開具相應(yīng)的醫(yī)囑。本研究最終共納入324例患兒，對(duì)照組108例、試驗(yàn)組Ⅰ108例、試驗(yàn)組Ⅱ108例。其中，男181例(56%)、女143例(44%)；年齡為1 d至14歲。

1.2 研究方法

1.2.1 預(yù)防VAP的干預(yù)措施

1.2.1.1 對(duì)照組 常規(guī)給予VAP的預(yù)防措施，具體內(nèi)容包括口腔護(hù)理，4次/d；床頭抬高30°～45°，2次/d；呼吸管路冷凝水處于最低位，并及時(shí)傾倒冷凝水，鼻飼配方奶采用重力鼻飼法；呼吸機(jī)管路更換頻率為1次/周，若是污染，及時(shí)更換；雙下肢給予被動(dòng)訓(xùn)練，3次/d，以預(yù)防下肢深靜脈血栓。

1.2.1.2 試驗(yàn)組 在常規(guī)干預(yù)的基礎(chǔ)上，給予活性銀離子抗菌液噴涂無菌導(dǎo)尿管進(jìn)行氣管導(dǎo)管內(nèi)壁刷洗。氣管導(dǎo)管內(nèi)壁清理法操作具體流程為：(1)充分清理氣管導(dǎo)管內(nèi)分泌物。(2)應(yīng)用軟尺測(cè)量氣管導(dǎo)管總長度，標(biāo)記導(dǎo)尿管插入總長度，長度標(biāo)準(zhǔn)以不超過氣管導(dǎo)管尖端0.5 cm為宜。(3)檢查導(dǎo)尿管氣囊是否完整。用2 ml注射器向氣囊內(nèi)注入空氣0.3～1 ml(氣管導(dǎo)管內(nèi)徑≤4.0 mm，注入0.3～0.5 ml，氣管導(dǎo)管內(nèi)徑>4.0 mm，注入0.8～1 ml)。(4)回抽出空氣。空針保留等量空氣并連接在氣囊接頭備用。(5)用無菌水溶性凝膠潤滑導(dǎo)尿管，活性銀離子抗菌液(按壓2次，約0.3 ml)噴涂以增加抗菌效果。(6)操作者將導(dǎo)尿管插入氣管導(dǎo)管至預(yù)設(shè)深度，協(xié)助者迅速向氣囊內(nèi)注入空氣，操作者一手固定好氣管導(dǎo)管，另一只手迅速將氣囊導(dǎo)尿管拉出。(7)協(xié)助者連接呼吸機(jī)管路，繼續(xù)機(jī)械通氣。試驗(yàn)組Ⅰ在常規(guī)干預(yù)的基礎(chǔ)上，每天上午給予活性銀離子抗菌液噴涂無菌導(dǎo)尿管進(jìn)行氣管導(dǎo)管內(nèi)壁刷洗1次。試驗(yàn)組Ⅱ在常規(guī)干預(yù)的基礎(chǔ)上，給予活性銀離子抗菌液噴涂無菌導(dǎo)尿管進(jìn)行氣管導(dǎo)管內(nèi)壁刷洗，2次/d。

1.2.2 干預(yù)實(shí)施 本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有納入患者均簽署知情同意書，并在中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)完成注冊(cè)審核(注冊(cè)號(hào)：Chi-CTR-PNR-17011457)。

1.2.3 效果評(píng)價(jià) 患兒自入科后，根據(jù)分組的情況即實(shí)施相應(yīng)的干預(yù)，由醫(yī)生下達(dá)醫(yī)囑，治療護(hù)士給予相應(yīng)的干預(yù)。統(tǒng)計(jì)機(jī)械通氣第4、7、14天VAP的發(fā)生率，以及機(jī)械通氣期間有無氣管導(dǎo)管堵塞的情況。(1)VAP發(fā)生率。VAP的診斷參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)2013版的《呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎診斷、預(yù)防和治療指南》[3]中的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。胸部X線影像可見新發(fā)生的或進(jìn)展性的浸潤陰影是VAP的常見表現(xiàn)；如同時(shí)滿足下述至少2項(xiàng)可考慮診斷VAP：體溫>38℃或<36℃；外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)>10×109/L或<4×109/L；氣管支氣管內(nèi)出現(xiàn)膿性分泌物。需排除肺水腫、急性呼吸窘迫綜合征、肺結(jié)核、肺栓塞等疾病，同時(shí)結(jié)合微生物檢查結(jié)果，進(jìn)行綜合判斷。VAP發(fā)生率(%)=發(fā)生VAP的例數(shù)/患者總例數(shù)×100%。(2)機(jī)械通氣時(shí)間。(3)ICU入住時(shí)長。(4)住院時(shí)間。(5)堵管率。堵管率(%)=氣管堵塞的例數(shù)/患者總例數(shù)×100%。

1.2.4 研究工具 (1)一般資料調(diào)查表 研究者查閱相關(guān)文獻(xiàn)后自行設(shè)計(jì)，主要內(nèi)容包括姓名、年齡、性別、診斷、ID號(hào)、病案號(hào)、手術(shù)名稱、麻醉方式、小兒危重癥評(píng)分等。小兒危重癥評(píng)分采用1995年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)會(huì)急診學(xué)組及中華醫(yī)學(xué)會(huì)急診學(xué)會(huì)兒科學(xué)組制定的小兒危重病例評(píng)分法(草案)[11]，對(duì)危重患兒心率、呼吸、血壓分壓、電解質(zhì)、腎功能等10項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估。滿分為100分，>80分為非危重，分值71～80分為危重，≤70分為極危重。

1.2.5 質(zhì)量控制 對(duì)執(zhí)行隨機(jī)分組的人員進(jìn)行集中培訓(xùn)，讓其充分認(rèn)識(shí)隨機(jī)的重要性和嚴(yán)謹(jǐn)性，并掌握好納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，做好登記工作。氣管導(dǎo)管內(nèi)壁清除法的執(zhí)行由每天上治療班的護(hù)士執(zhí)行，所有護(hù)士都經(jīng)過統(tǒng)一的操作培訓(xùn)，考核通過后才準(zhǔn)予操作。

2 結(jié)果

2.1 患兒一般資料比較 三組患兒的年齡、性別、危重癥評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 三組患兒一般資料的比較[n(%)]

2.2 三組患兒機(jī)械通氣時(shí)間、PICU入住時(shí)長、住院時(shí)間的比較 三組患兒在機(jī)械通氣時(shí)間、PICU入住時(shí)長、住院時(shí)間等方面的比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表2。

表2 三組患兒機(jī)械通氣時(shí)間、PICU入住時(shí)長及住院時(shí)間對(duì)比

2.3 三組患兒在機(jī)械通氣第4天、7天、14天VAP發(fā)生率的比較 三組患兒在機(jī)械通氣第4天、7天、14天VAP的發(fā)生率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)。進(jìn)一步兩兩比較顯示，試驗(yàn)組I和試驗(yàn)組Ⅱ在機(jī)械通氣第4天、第14天VAP的發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；試驗(yàn)組II在患兒機(jī)械通氣第7天、第14天 VAP的發(fā)生率低于試驗(yàn)組Ⅰ，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表3。

表3 不同時(shí)間點(diǎn)三組患兒機(jī)械通氣VAP發(fā)生率比較[n(%)]

a:與對(duì)照組比較，P<0.05；b：與試驗(yàn)組Ⅰ比較，P<0.05

2.4 三組患兒氣管導(dǎo)管堵管發(fā)生率比較 對(duì)照組、試驗(yàn)組Ⅰ、試驗(yàn)組II患兒氣管導(dǎo)管堵管發(fā)生率分別為8.33%、0.00%、0.00%，三組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=18.456，P<0.001)；進(jìn)一步兩兩比較顯示，試驗(yàn)組Ⅰ、試驗(yàn)組Ⅱ患兒氣管導(dǎo)管堵管發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.01)

3 討論

3.1 生物膜是造成許多疾病遷延難愈的重要原因 細(xì)菌生物膜是造成許多疾病遷延難愈的重要原因之一，伴隨著植入性醫(yī)療器械的大比例使用，由細(xì)菌生物膜感染導(dǎo)致的疾病逐漸顯現(xiàn)出來。但由于其結(jié)構(gòu)的特殊性，能產(chǎn)生強(qiáng)的耐藥性,目前尚未發(fā)現(xiàn)能對(duì)抗生物膜的強(qiáng)效物質(zhì)。胞外多聚物(Extracellular polymeric substances EPS)的存在是BF難以清除的重要原因。EPS是細(xì)菌分泌的大分子多聚物，它包裹在細(xì)菌菌體外，構(gòu)成了細(xì)菌生物膜的三維結(jié)構(gòu)，是細(xì)菌生物膜形成的重要標(biāo)志。生物膜的形成是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程，在EPS形成之前，是細(xì)菌在載體表面的可逆粘附階段[12]，氣管導(dǎo)管生物膜是一個(gè)由病原體自身產(chǎn)生的聚合物基體和呼吸道分泌物封閉的復(fù)雜結(jié)構(gòu)[13]。由于氣管導(dǎo)管生物膜首先起始于黏附氣管導(dǎo)管壁，可以應(yīng)用抗細(xì)菌黏附生物醫(yī)學(xué)材料或采用特殊內(nèi)涂層減輕細(xì)菌的黏附性因此在此階段給予及時(shí)地干預(yù)，阻止生物膜的形成。一項(xiàng)多中心的隨機(jī)對(duì)照臨床研究[14]表明,接受氣管導(dǎo)管表面涂銀的患者發(fā)生VAP的幾率低于未涂銀的患者。盡管如此，隨著機(jī)械通氣時(shí)間的延長，即使給予最優(yōu)的濕化和標(biāo)準(zhǔn)的呼吸道吸引，通過胸部CT掃描發(fā)現(xiàn),氣管導(dǎo)管內(nèi)腔仍有不同程度的生物膜形成，并增加氣流阻力[15]。本課題組前期研究[16]發(fā)現(xiàn)，激光共聚焦顯微鏡觀察可見,氣管插管12 h后,氣管導(dǎo)管表面已出現(xiàn)細(xì)菌粘附；48 h時(shí)氣管導(dǎo)管表面可見大量短棒狀或球狀細(xì)菌黏附聚集,EPS較12 h時(shí)顯著增多,初步形成BF結(jié)構(gòu)；72 h左右細(xì)菌粘連成團(tuán)塊狀被EPS包裹,可見成熟BF結(jié)構(gòu)形成；7 d后細(xì)菌粘連成大片狀,在其周圍可見散在的微菌落。國外有學(xué)者[17]應(yīng)用一種稱為Mucus Shaver的裝置來用于清除氣管導(dǎo)管內(nèi)的分泌物或生物膜，總計(jì)納入24例，在拔管后通過電鏡掃描發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組有10例生物膜的形成，而試驗(yàn)組僅有1例，可能由于該研究樣本量的局限性，此裝置尚未批量生產(chǎn)。

3.2 氣管導(dǎo)管內(nèi)壁清理法可有效防止導(dǎo)管堵塞 本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組患者給予常規(guī)的護(hù)理干預(yù)，在停止機(jī)械通氣、拔出氣管導(dǎo)管后，仍有較多的痰痂粘附于氣管導(dǎo)管周圍，而試驗(yàn)組的氣管導(dǎo)管內(nèi)壁就要干凈、平滑得多。Pinciroli等[18]研究也發(fā)現(xiàn)，在日常醫(yī)療照護(hù)工作中，很多是盲目的常規(guī)呼吸道吸引，并沒在意氣管導(dǎo)管內(nèi)壁生物膜的形成以及導(dǎo)管內(nèi)壁有無阻塞或者變窄情況。由于分泌物的原因?qū)е碌臍夤軐?dǎo)管腔的變窄或阻塞的問題往往被忽略，粘液粘附于氣管導(dǎo)管腔會(huì)使通氣流速下降,增加呼吸道阻力，致使患者呼吸肌做功增加。相對(duì)于成人，兒童的氣管導(dǎo)管管腔更細(xì)，內(nèi)徑最小只有2.5 mm,如果不及時(shí)清理呼吸道分泌物或者濕化效果不佳，導(dǎo)管尖端極易形成痰痂或者生物膜，引起堵管的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組有9例發(fā)生了氣管堵塞的情況，多數(shù)為內(nèi)徑較小的患兒。發(fā)生氣管堵塞時(shí)，如果強(qiáng)行給予藥物進(jìn)行支氣管灌洗，很容易致使生物膜下移到下呼吸道，引起下呼吸道的感染；若是拔出導(dǎo)管，重新插管，也會(huì)給患兒帶來二次傷害。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組Ⅰ、試驗(yàn)組II均無堵管的發(fā)生，氣管導(dǎo)管內(nèi)壁清理法減少了生物膜移行的風(fēng)險(xiǎn)以及再次插管的傷害。

3.3 氣管導(dǎo)管內(nèi)壁清理法可有效降低呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的發(fā)生率 氣管導(dǎo)管內(nèi)壁清理法，不僅可以很好地清除氣管內(nèi)腔的痰痂或生物膜，而且取材方便，操作簡(jiǎn)單，經(jīng)濟(jì)實(shí)用。活性銀離子抗菌液噴涂于無菌導(dǎo)尿管，可以使部分銀離子散布于氣管導(dǎo)管內(nèi)壁，起到很好的抑菌效果。本研究結(jié)果顯示，對(duì)于早期VAP的預(yù)防，試驗(yàn)組均優(yōu)于對(duì)照組，而對(duì)于7天以上VAP的預(yù)防，試驗(yàn)組II優(yōu)于試驗(yàn)組Ⅰ以及對(duì)照組。這可能與活性銀離子的作用時(shí)間有關(guān)，另外，一天兩次的氣管導(dǎo)管內(nèi)壁清理，更能有效地阻止細(xì)菌生物膜的形成。

3.4 本研究的局限性 本研究結(jié)果顯示，在三組患兒在機(jī)械通氣時(shí)間、PICU入住時(shí)長和住院時(shí)間方面的比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這可能與患兒的原發(fā)疾病有關(guān)，僅僅依靠氣管導(dǎo)管內(nèi)壁清理法，并不能改變患兒的預(yù)后。同時(shí)，當(dāng)患兒發(fā)生VAP時(shí)，主治醫(yī)生會(huì)及時(shí)給予相應(yīng)的治療，例如給予纖維支氣管鏡的鏡檢及藥物治療，從而減少VAP的發(fā)生對(duì)原發(fā)疾病的影響。另外，VAP并不是決定機(jī)械通氣時(shí)間、PICU入住時(shí)長以及住院時(shí)間的唯一因素。在今后可開展多中心、大樣本的研究，以進(jìn)一步驗(yàn)證導(dǎo)管內(nèi)壁清理法的有效性。