糖尿病也許是“吸”進(jìn)來(lái)的！

沈川

深吸一口氣，再緩緩呼出，如果你居住在某個(gè)地方，這一次深呼吸很可能拉近你與糖尿病的距離，也沒(méi)準(zhǔn)導(dǎo)致你體內(nèi)的某些基因發(fā)生變異?！翱床灰?jiàn)摸不著的空氣污染”會(huì)讓人得糖尿病或者產(chǎn)生基因變異？這聽(tīng)起來(lái)似乎很荒唐。然而，最近的一些研究卻發(fā)現(xiàn)這些說(shuō)法不無(wú)道理。研究表明，基因變異未必是“娘胎里帶來(lái)的毛病”，更可能是“生活在哪里”所致。那么，這些研究的證據(jù)是否充分？

320萬(wàn)糖尿病新增案例拜PM2.5所賜？

糖尿病每年致全球數(shù)百萬(wàn)人早逝，是世界上“成長(zhǎng)最迅速”的疾病之一，醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為這與先天遺傳、飲食及久坐不動(dòng)的生活狀態(tài)等因素有關(guān)。然而人們可能沒(méi)想到，小小的空氣污染物PM2.5，也會(huì)助長(zhǎng)糖尿病的囂張氣焰。據(jù)國(guó)際期刊《柳葉刀行星健康》2018年7月號(hào)報(bào)道，美國(guó)密蘇里州圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院發(fā)布最新研究：2016年全球新增的糖尿病患者當(dāng)中，約有l(wèi)4%是PM2.5所害，兩者呈現(xiàn)“強(qiáng)烈相關(guān)性”。該文直指“全球公共衛(wèi)生體系在防治糖尿病方面可能存在巨大漏洞”。

密蘇里州圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究人員與美國(guó)退伍軍人事務(wù)部臨床流行病學(xué)中心的科學(xué)家，檢視了美國(guó)近173萬(wàn)個(gè)退伍軍人的健康數(shù)據(jù)，這些軍人無(wú)糖尿病史。研究人員對(duì)他們從2003年到2012年（或者到研究對(duì)象死亡時(shí)為止）平均跟蹤調(diào)查了8.5年，再拿美國(guó)環(huán)保署（EPA）發(fā)布的空氣質(zhì)量數(shù)據(jù)比對(duì)，利用全球性數(shù)據(jù)庫(kù)——“全球疾病負(fù)擔(dān)”開(kāi)發(fā)模型，去除了年齡、性別、體重、經(jīng)濟(jì)狀況、既往病史等十多項(xiàng)因素的影響后，推算出2016年全球糖尿病新增患者中，約有320萬(wàn)例拜PM2.5所賜，占糖尿病總患病數(shù)的14%，因PM2.5致死的有20.6萬(wàn)人，數(shù)量驚人。為保證研究的準(zhǔn)確性，研究人員還拿來(lái)美國(guó)宇航局（NASA）的PM2.5數(shù)據(jù)（通過(guò)衛(wèi)星遙感獲?。?，再次進(jìn)行比對(duì)，結(jié)果與之前得出的一致。

該研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5濃度在2.4-5.9微克/立方米時(shí)，人體暴露其中就可能引起糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)，而這個(gè)濃度其實(shí)低于世界衛(wèi)生組織（WHO）提供的10微克/立方米和美國(guó)環(huán)保署的12微克/立方米的安全指導(dǎo)線。該研究的作者之一指出，許多產(chǎn)業(yè)游說(shuō)團(tuán)體認(rèn)為現(xiàn)在的空氣質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)過(guò)于嚴(yán)格，應(yīng)該放寬，但這一研究顯示，目前世衛(wèi)組織和美國(guó)的標(biāo)準(zhǔn)仍不足以保證安全，必須從嚴(yán)修改。

具體而言，PM2.5濃度在5-10微克/立方米時(shí)，約有2l%的美國(guó)老兵容易患上糖尿??；在11.9-13.6微克/立方米的范圍內(nèi)，有24%的老兵會(huì)得糖尿病。這3%的差距看似很小，卻相當(dāng)于每年每10萬(wàn)人中新增5000-6000名糖尿病患者。

由于人口增長(zhǎng)、工業(yè)化進(jìn)程加劇等因素，越來(lái)越多人處于空氣污染之中，1990年-2015年，全球人口平均PM2.5暴露值從39.7微克/立方米增長(zhǎng)到44.2微克/立方米，增幅高達(dá)11.2%。

從地區(qū)分布來(lái)看，中美洲、北非、中東、撒哈拉沙漠以南、南亞和東南亞因PM2.5引起的糖尿病負(fù)擔(dān)較高，加拿大、格陵蘭島、中歐、東歐、中亞、俄羅斯、澳大利亞、新西蘭等地相應(yīng)的患病負(fù)擔(dān)較輕。還有其他流行病學(xué)研究也顯示，PM2.5可能是當(dāng)今2型糖尿病高患病率的環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素之一。

2013年，加拿大國(guó)有組織“安大略公共衛(wèi)生”研究者等，對(duì)生活在加拿大安大略的62012名35歲以上的非糖尿病成人開(kāi)展隊(duì)列研究。結(jié)果表明，長(zhǎng)期暴露于空氣污染中，PM2.5每增加10微克/立方米，研究對(duì)象糖尿病發(fā)病的危險(xiǎn)度增加1.11倍。

2013年，美國(guó)密歇根大學(xué)布魯克等人對(duì)加拿大210萬(wàn)名25歲以上的成年人進(jìn)行普查，發(fā)現(xiàn)PM2.5每增加10微克/立方米，糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加1.49倍。長(zhǎng)期暴露于PM2.5，哪怕是較低的濃度，也與患糖尿病致死風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。

自此以后，相繼出現(xiàn)了一系列針對(duì)PM2.5和糖尿病關(guān)系的流行病學(xué)研究，涉及多個(gè)年齡段、人種、性別和職業(yè)，但PM2.5的暴露量都與糖尿病風(fēng)險(xiǎn)呈“高度正相關(guān)”，哪怕濃度很低。

復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院有研究指出，PM2.5粒徑小，活性大，易吸附多種有害物質(zhì)，通過(guò)激活某些信號(hào)途徑引起胰島素靶組織的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，線粒體（細(xì)胞的能量工廠）功能失調(diào)，發(fā)生胰島素抵抗（脂肪細(xì)胞、肌肉細(xì)胞和肝細(xì)胞需要高于正常水平的胰島素濃度才能產(chǎn)生反應(yīng)），使機(jī)體出現(xiàn)糖代謝紊亂，從而引發(fā)糖尿病或使病情加重。

基因變異與空氣污染關(guān)系的重磅研究

“導(dǎo)致基因變異”是空氣污染的另一宗罪。英國(guó)《自然·通訊》雜志前陣子刊登的一項(xiàng)研究證實(shí)，PM2.5、二氧化氮和二氧化硫，會(huì)通過(guò)影響心血管代謝和呼吸相關(guān)的基因表達(dá)而引發(fā)相應(yīng)病變。該研究讓人們意識(shí)到，空氣污染對(duì)個(gè)體基因表達(dá)的影響遠(yuǎn)大于遺傳基因的影響。

DNA分子中的每個(gè)基因都會(huì)發(fā)出“指令”，影響蛋白質(zhì)的形成，進(jìn)而影響細(xì)胞作用的發(fā)揮?，F(xiàn)代基因?qū)W之父格雷戈?duì)枴っ系聽(tīng)柊l(fā)現(xiàn)，花朵中有一種基因能夠控制某種蛋白質(zhì)的形成，而這種蛋白質(zhì)能給花瓣著色?；蚪?jīng)過(guò)轉(zhuǎn)錄、翻譯，產(chǎn)生具有特異生物學(xué)功能蛋白質(zhì)分子的過(guò)程，被稱為“基因表達(dá)”。基因表達(dá)出現(xiàn)錯(cuò)誤，就可能導(dǎo)致疾病。最近熱映電影《我不是藥神》中的“主角”格列衛(wèi)，對(duì)治療慢性粒細(xì)胞白血病療效好，而這種病是由名為“酪氨酸激酶”的蛋白質(zhì)引起的，它是基因突變的產(chǎn)物，會(huì)給其他正常細(xì)胞亂發(fā)指令。

揭示環(huán)境因素對(duì)基因組的作用，是現(xiàn)代基因組學(xué)和預(yù)防醫(yī)學(xué)的主要挑戰(zhàn)。為揭示基因和環(huán)境因素對(duì)慢性疾病尤其是癌癥的影響，為早期干預(yù)和治療奠定基礎(chǔ)，2008年起，加拿大政府投資創(chuàng)設(shè)了“加拿大明天合作計(jì)劃”（CPTP），30-74歲的加拿大人每70人就有一人加入該項(xiàng)計(jì)劃。這個(gè)加拿大規(guī)模最大的精準(zhǔn)醫(yī)藥行動(dòng)，目前匯集了31.5萬(wàn)加拿大人的700多項(xiàng)數(shù)據(jù)，包括以往健康信息和各種環(huán)境暴露因素，希望在基因突變風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生前采取預(yù)防措施，這和我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)“治未病”的理念不謀而合。

目前CPTP包括5個(gè)區(qū)域性子計(jì)劃，涉及8個(gè)省，魁北克省的“卡塔基納”（CARTaGENE）子計(jì)劃是其中之一，目前參與者超過(guò)4萬(wàn)人?！翱ㄋ{”子計(jì)劃由加拿大安大略癌癥研究所菲利普·阿瓦達(dá)拉領(lǐng)銜的13人研究團(tuán)隊(duì)主導(dǎo)，對(duì)生活在魁北克省3座城市的1007位受試者展開(kāi)分析。這3座城市分別是人口密度4500人/平方公里、城市化水平較高的蒙特利爾，人口密度1140人/平方公里的較小規(guī)模城市魁北克市，以及城市化程度較低、人口密度僅有800人/平方公里的小城薩格奈拉克圣尚。

受試人群由40至70歲的男女組成，他們將相關(guān)信息提供給“卡塔基納”的生物標(biāo)本和健康數(shù)據(jù)存儲(chǔ)基地，包括血壓、血細(xì)胞數(shù)量、血糖水平、心血管功能狀態(tài)以及既往病史，以及吸煙、飲酒和體育活動(dòng)等個(gè)人生活習(xí)慣信息。他們還要報(bào)告周邊環(huán)境的信息，比如與公共綠地之間的距離、居住歷史、暴露于紫外線的程度等。這項(xiàng)研究，分析了包括生物標(biāo)本、健康問(wèn)卷和環(huán)境因素在內(nèi)的超過(guò)160萬(wàn)個(gè)數(shù)據(jù)，成為“有史以來(lái)最大規(guī)模的一次同類研究”。

基因變異：環(huán)境影響大過(guò)遺傳因素

初步實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，具有相同祖系基因、生活在不同地區(qū)的人，在基因表達(dá)上存在顯著差異；而生活在同一地區(qū)、祖系基因不同的人，在所有對(duì)比項(xiàng)目中其基因表達(dá)幾乎不存在任何差異。基因變異集中于3類基因，它們主要負(fù)責(zé)控制氧氣交換、炎癥反應(yīng)和G蛋白偶聯(lián)受體等。G蛋白偶聯(lián)受體包括一大類數(shù)量可觀的蛋白質(zhì)，直接影響細(xì)胞對(duì)外界刺激做出反應(yīng)，是精準(zhǔn)藥物治療非常重要的目標(biāo)之一。這項(xiàng)研究表明，基因變異未必是“娘胎里帶來(lái)的毛病”，更可能是“生活在哪里”所致。

二氧化硫致170種基因變異

研究者發(fā)現(xiàn)，受試者的單核白細(xì)胞數(shù)、低密度脂蛋白、呼吸功能以及肝酶、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶等指標(biāo)，與居住環(huán)境的二氧化硫、臭氧濃度存在最密切的相關(guān)性。

其中，二氧化硫?qū)π难芄δ墚a(chǎn)生的破壞性影響，比二氧化氮和臭氧更高?？諝庵械某粞鹾客鶗?huì)隨日照和其他氮氧化物的含量變化而發(fā)生波動(dòng)，不可控因素更多，相較而言，二氧化硫與基因變異之間的重復(fù)性研究更加便于開(kāi)展。基于這些因素考慮，研究人員隨后運(yùn)用高通量基因分析手段（一次可分析多個(gè)樣品或?qū)ν粯悠愤M(jìn)行多種分析），針對(duì)二氧化硫開(kāi)展為期兩周的相關(guān)性測(cè)試。

經(jīng)過(guò)分析，研究人員確信，受試者有170個(gè)基因變異與兩周內(nèi)接觸二氧化硫的狀況有緊密聯(lián)系，這些變異集中影響人的肺活量、肺部疾病、肝酶和動(dòng)脈硬化情況，而與受試者的患病史、是否吸煙、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況等絕大多數(shù)環(huán)境因素聯(lián)系較少或根本無(wú)關(guān)。研究人員接下來(lái)的分析發(fā)現(xiàn)，空氣污染物（主要指PM2.5、二氧化氮、臭氧和二氧化硫）會(huì)促進(jìn)基因突變向高血壓、動(dòng)脈硬化、哮喘甚至是某些癌癥等臨床病變轉(zhuǎn)化。

研究團(tuán)隊(duì)表示，此次研究運(yùn)用大數(shù)據(jù)分析環(huán)境與基因之間的關(guān)系，對(duì)于因工業(yè)化而導(dǎo)致空氣污染較重的東南亞等地區(qū)，有十分重要的現(xiàn)實(shí)意義。他們還呼吁全球科研人員能夠充分利用CPTP提供的數(shù)據(jù)庫(kù)，共同推動(dòng)從基因?qū)用鎸?duì)疾病加以預(yù)防與治療。目前，CPTP有限度地向各國(guó)研究人員開(kāi)放了人口隊(duì)列研究數(shù)據(jù)和生物樣本庫(kù)。

空氣污染對(duì)人體有這么大的危害，除了隨時(shí)準(zhǔn)備戴上口罩之外，源頭減排才是正解。比如哥倫比亞已將參加體育運(yùn)動(dòng)的權(quán)利寫進(jìn)憲法，首都波哥大始于1974年的“給自行車和行人讓道”項(xiàng)目（The Ciclovia）已成每周慣例：所有車行道路在周二、周四的晚上，周日的上午和公共節(jié)假日對(duì)機(jī)動(dòng)車禁行，讓經(jīng)常處于尾氣排放污染之中的道路安靜下來(lái)，變成行人和自行車愛(ài)好者的運(yùn)動(dòng)場(chǎng)?；顒?dòng)成本主要由波哥大政府買單，而好處則是由于體質(zhì)增強(qiáng)、污染減少，該國(guó)居民死亡人數(shù)下降了30%。