脈絡(luò)學(xué)說構(gòu)建及其指導(dǎo)血管病變防治藥物的研究

吳以嶺

1 中醫(yī)血脈理論的傳承與發(fā)展——系統(tǒng)構(gòu)建脈絡(luò)學(xué)說

2 脈絡(luò)學(xué)說的主要研究領(lǐng)域

脈絡(luò)學(xué)說是研究“脈絡(luò)—血管系統(tǒng)病”發(fā)生發(fā)展規(guī)律、基本病理變化、臨床癥候特征、辨證治療用藥的理論。脈絡(luò)病變既包括脈絡(luò)自身功能結(jié)構(gòu)損傷，又包括致病因素及繼發(fā)性臟腑組織病理改變。脈絡(luò)學(xué)說的主要研究領(lǐng)域是中風(fēng)(腦血管病)，心痛(心絞痛),真心痛(心肌梗死)，心悸(心律失常)，心積(心力衰竭、心臟擴(kuò)大)，心痹(風(fēng)心病)，支飲(肺心病)，脫疽(周圍血管閉塞癥)等嚴(yán)重危害人類健康的重大疾病。由此可見，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所指的重大血管病變?cè)诠糯墨I(xiàn)中都屬于脈絡(luò)學(xué)說指導(dǎo)的病變研究范疇。

2.1 脈絡(luò)學(xué)說的核心理論——“營(yíng)衛(wèi)承制調(diào)平”

元?dú)鉃樯顒?dòng)的根本動(dòng)力，宗氣貫心脈而分為營(yíng)衛(wèi)之氣，營(yíng)衛(wèi)以氣血之體作流通之用，“營(yíng)在脈中、衛(wèi)在脈外”(《內(nèi)經(jīng)》) ，“營(yíng)衛(wèi)不通、血凝不流”(《傷寒病論》) 、“血脈相傳、壅塞不通”(《金匱要略》) 、“損其心者、調(diào)其營(yíng)衛(wèi)”(《難經(jīng)》) ，初具脈絡(luò)學(xué)說的營(yíng)衛(wèi)理論之梗概。我們基于“氣—陰陽—五行”學(xué)說而提出“承制調(diào)平”[1]，承：生命運(yùn)動(dòng)自穩(wěn)態(tài)的內(nèi)在調(diào)節(jié)機(jī)制的高度概括；制：病理狀態(tài)時(shí)機(jī)體自我代償性調(diào)節(jié)能力；調(diào)：“調(diào)者和也”，中醫(yī)治療學(xué)的最高境界；平：中醫(yī)治療學(xué)的效應(yīng)目標(biāo)及效應(yīng)規(guī)律。這四個(gè)字在哲學(xué)層面上概括了中醫(yī)的生命觀、疾病觀、治療觀、預(yù)后觀，因此也成為兩個(gè)973計(jì)劃項(xiàng)目的理論基礎(chǔ)。將“承制調(diào)平”與營(yíng)衛(wèi)理論相結(jié)合，構(gòu)成脈絡(luò)學(xué)說的核心理論——“營(yíng)衛(wèi)承制調(diào)平”: 揭示通過“承”——營(yíng)衛(wèi)交會(huì)生化的自穩(wěn)調(diào)控機(jī)制，或血管病變狀態(tài)下“制”——機(jī)體代償性自我調(diào)節(jié)，“調(diào)”——“絡(luò)以通為用”為總則的通絡(luò)干預(yù)，重新恢復(fù)“平”之效應(yīng)目標(biāo)，反映了人體作為復(fù)雜巨系統(tǒng)、血管病變作為復(fù)雜性疾病，在生理、病理、治療、轉(zhuǎn)歸不同階段的內(nèi)在規(guī)律。

中醫(yī)講究“調(diào)”，“調(diào)”不同于對(duì)抗與替代治療，它追求人體內(nèi)外環(huán)境的和諧平衡，減少病理?yè)p傷因素，提高機(jī)體保護(hù)機(jī)制。不平衡時(shí)即出現(xiàn)疾病，而通過調(diào)營(yíng)衛(wèi)、氣血、陰陽，調(diào)五臟之氣、氣機(jī)氣化、邪正虛實(shí)，可重新達(dá)到平衡狀態(tài)。對(duì)于復(fù)雜性疾病，從生理、病理、治療不同階段的內(nèi)在規(guī)律，復(fù)方中藥通過干預(yù)人體的系統(tǒng)效應(yīng)達(dá)到自適應(yīng)、自調(diào)節(jié)、自修復(fù)、自穩(wěn)態(tài)。

2.2 應(yīng)用脈絡(luò)學(xué)說分析調(diào)營(yíng)衛(wèi)氣血，治療心腦血管病用藥規(guī)律

衛(wèi)主氣屬陽行于脈外，營(yíng)主血屬陰行于脈內(nèi)。總結(jié)《傷寒雜病論》中調(diào)營(yíng)衛(wèi)氣血方藥治療血管病變的用藥規(guī)律，指導(dǎo)藥物研發(fā)。

3 脈絡(luò)學(xué)說指導(dǎo)藥物研發(fā)的實(shí)踐

在脈絡(luò)學(xué)說的指導(dǎo)下進(jìn)行藥物研發(fā)，針對(duì)冠心病和腦梗死研發(fā)了通心絡(luò)膠囊，針對(duì)心律失常研發(fā)了參松養(yǎng)心膠囊，針對(duì)心力衰竭研發(fā)了芪藶強(qiáng)心膠囊，具體的研究思路圖見圖1～圖3。

圖1 脈絡(luò)學(xué)說指導(dǎo)通心絡(luò)膠囊的研制

3.1 治療缺血性心腦血管病

3.1.1 保護(hù)血管，減少心律失常發(fā)生 在導(dǎo)致急性心血管事件的罪犯病變中，70%的動(dòng)脈斑塊破裂發(fā)生在狹窄程度<50%的患者中，斑塊易損性已成為獨(dú)立于管腔狹窄之外的導(dǎo)致急性心肌梗死的重要發(fā)病因素。實(shí)驗(yàn)研究顯示，通心絡(luò)膠囊能夠降低兔易損斑塊破裂率，降低脂質(zhì)含量，保護(hù)血管；能夠通過保護(hù)心肌微血管，增加缺血區(qū)微血管密度，保護(hù)微血管內(nèi)皮細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)，減少微血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接蛋白，保護(hù)內(nèi)皮屏障功能，改善內(nèi)皮細(xì)胞分泌功能[重組人血管生成素樣蛋白4(ANGPTL4)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、正神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1(NRG-1)]，激活NRG-1途徑、過氧化物酶體增殖因子活化受體A-重組人血管生成素樣蛋白4(PPARa-ANGPTL4)途徑、分裂原活化抑制劑/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(MEK/ERK)通路、再灌注損傷挽救激酶(RISK)通路、環(huán)磷酸腺苷依賴的蛋白激酶/環(huán)磷酸腺苷應(yīng)答元件結(jié)合蛋白(PKA/CREB)、磷酯酰肌醇3 激酶/絲氨酸(蘇氨酸)蛋白激酶(PI3K/Akt)通路，抑制生存活化因子增強(qiáng)(SAFE)通路，保護(hù)心肌灌注單元，減少急性心梗無再流，縮小心肌梗死面積[2-4]；還能夠抑制心肌梗死后心室重構(gòu)、神經(jīng)重構(gòu)、電重構(gòu)、提高室顫閾值[5]，降低急性心肌梗死后室性心律失常發(fā)生率[6]。

圖2 脈絡(luò)學(xué)說指導(dǎo)參松養(yǎng)心膠囊的研制

圖3 脈絡(luò)學(xué)說指導(dǎo)芪藶強(qiáng)心膠囊的研制

3.1.2 通心絡(luò)的“系統(tǒng)效應(yīng)” (1) 對(duì)易損血液的保護(hù)：抗凝抑栓、減少阿司匹林抵抗、降脂抗炎，與他汀聯(lián)用協(xié)同增效。(2) 對(duì)易損血管的保護(hù)：保護(hù)內(nèi)皮、抑制穩(wěn)定斑塊、解除痙攣，防止發(fā)生心腦血管事件。(3) 對(duì)易損心肌的保護(hù)，① 心絞痛：擴(kuò)張冠脈，解除痙攣，緩解心絞痛。② 急性心肌梗死PCI術(shù)后無再流：減少無再流，縮小心梗面積，抑制心室重構(gòu)，改善長(zhǎng)期預(yù)后。③ 心梗后心肌恢復(fù)期：保護(hù)缺血區(qū)微血管，抑制心室重構(gòu)，保護(hù)心肌功能，預(yù)防再梗。(4) 對(duì)易損腦保護(hù)，① 慢性腦供血不足：增加血供，緩解癥狀。② 腦梗死：保護(hù)微血管，縮小腦梗面積，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)預(yù)防再卒中。③ 血管性癡呆：增加腦血供，保護(hù)腦組織。④ 老年性癡呆：改善記憶認(rèn)知功能，延緩發(fā)展。最后實(shí)現(xiàn)保護(hù)易損患者。

3.2 整合調(diào)節(jié)——心律失常藥物干預(yù)新策略

心律失常的中醫(yī)診察手段為切脈，通過診察患者脈搏的節(jié)律和形態(tài)來判斷患者的心律。

3.2.1 脈率 中醫(yī)認(rèn)為正常脈率(平人脈率)為72次/min，數(shù)脈為90～108次/min，緩脈為60～72次/min，這都屬于正常范圍；若脈率>120次/min，則會(huì)出現(xiàn)疾脈、極脈、脫脈、浮合脈，即現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中所說的竇性心動(dòng)過速、心房撲動(dòng)、陣發(fā)性心動(dòng)過速等；若脈率<54次/min，則會(huì)出現(xiàn)遲脈、損脈、敗脈、奪精脈等，表現(xiàn)為竇性心動(dòng)過緩、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、三度房室阻滯、室性早搏等。

3.2.2 脈律 正常脈律(平人脈律)節(jié)律規(guī)整、和緩有力；若心律較快，且中間有間歇，則根據(jù)程度不同可分為代脈、促脈、七怪脈(快速性)，表現(xiàn)為二聯(lián)律、三聯(lián)律、竇性心動(dòng)過速伴早搏、房顫等；若心律較慢，且中間有間歇，則根據(jù)程度不同為結(jié)脈、澀脈和七怪脈(緩慢型)，表現(xiàn)為房早、室早、傳導(dǎo)阻滯、竇性停搏、病竇綜合征等。

3.2.3 從“抗律”到“調(diào)律”的思維轉(zhuǎn)變 心律失常治療藥物多數(shù)具有致心律失常副作用，甚至使死亡率升高；胺碘酮療效確切但存在嚴(yán)重心外臟器毒副作用。緩慢性心律失常缺乏長(zhǎng)期治療藥物，常需安裝起搏器。所以對(duì)心律失常的治療要做到從 “抗律”到“調(diào)律”的思維轉(zhuǎn)變，整合調(diào)節(jié)[7]。心律失常為“絡(luò)虛不榮”所致，所以我們根據(jù)“溫”“清”“補(bǔ)”“通”的原則，采取“絡(luò)虛通補(bǔ)”的方法，對(duì)其進(jìn)行調(diào)平，從而研制了參松養(yǎng)心膠囊。

3.2.4 參松養(yǎng)心膠囊快慢兼治的“系統(tǒng)效應(yīng)” 作用機(jī)制研究顯示，參松養(yǎng)心膠囊具有鈉、鈣、鉀多離子通道阻滯作用，同時(shí)可調(diào)節(jié)自主神經(jīng)，改善心臟傳導(dǎo)與心肌缺血，既可用于快速性心律失常，又可用于緩慢性心律失常，顯示出“快慢兼治，整合調(diào)節(jié)”的組方優(yōu)勢(shì)。參松養(yǎng)心膠囊能夠改善心肌微循環(huán)血流灌注，增加微血管密度、微循環(huán)速度、微循環(huán)血流量，對(duì)于快速性心律失常(INa、ICa、IK多離子通道阻滯)和緩慢型心律失常，都有調(diào)節(jié)作用，改善心肌缺血、改善心臟功能，改善微循環(huán)、心功能、抑制神經(jīng)重構(gòu)的作用優(yōu)于胺碘酮[8-9]。參松養(yǎng)心膠囊為心律失常治療這一臨床難題提供了新的藥物選擇。

3.3 脈絡(luò)學(xué)說指導(dǎo)慢性心衰治法與組方

人體氣陽虛乏(神經(jīng)體液調(diào)節(jié)異常)時(shí)，氣虛不能運(yùn)血，血分-脈絡(luò)瘀阻(血流動(dòng)力學(xué)異常)，陽虛不能化水，水分-尿少水腫(鈉水潴留)，最終出現(xiàn)絡(luò)息成積(心室重構(gòu)、心臟擴(kuò)大)。針對(duì)以上三方面，為達(dá)到益氣溫陽、活血通絡(luò)、利水消腫之效而組方芪藶強(qiáng)心膠囊，即依據(jù)氣血水同治，分消治療的組方原則。與醛固醇系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)啟動(dòng)導(dǎo)致心室重構(gòu)的慢性心衰病理機(jī)制新概念相吻合。

3.3.1 芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心衰的“系統(tǒng)效應(yīng)” 芪藶強(qiáng)心膠囊的強(qiáng)心作用與洋地黃類藥物(地高辛)療效相當(dāng)，能夠明顯改善犬心衰模型血流動(dòng)力學(xué)；降低腎臟水通道蛋白2(AQP2)優(yōu)于呋塞米利尿作用——明顯增加尿量，減少尿滲量降低腎臟水通道蛋白2；抑制血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)作用優(yōu)于雷米普利抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)；抑制心室重構(gòu)作用優(yōu)于美托洛爾，明顯降低全心質(zhì)量指數(shù)及腦鈉肽水平；減少心肌細(xì)胞凋亡、自噬，促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖，改善心肌能量代謝，治療心律失常。芪藶強(qiáng)心膠囊改善電重構(gòu)[10]，部分阻斷ICa-L治療心律失常可作為Ⅳ型抗心律失常同時(shí)改善心功能藥物。臨床循證研究顯示，芪藶強(qiáng)心膠囊能夠在國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上明顯改善臨床療效，降低復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率[11]。

3.3.2 芪藶強(qiáng)心循證研究引起國(guó)際醫(yī)學(xué)界高度關(guān)注 《美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)雜志》(JACC)編輯部評(píng)論：芪藶強(qiáng)心膠囊讓衰竭的心臟更加強(qiáng)勁——中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)給我們的啟示，“這項(xiàng)富有前景的研究已經(jīng)打開了一扇利用最新科技研究傳統(tǒng)中藥活性成分在心力衰竭治療中協(xié)同作用的大門，這是一個(gè)挑戰(zhàn)，對(duì)此我們應(yīng)該熱烈擁抱。”[12]早期的臨床研究顯示中草藥為心衰治療帶來新希望，《美國(guó)今日醫(yī)學(xué)要聞》也曾報(bào)道中藥復(fù)合物有助于增強(qiáng)衰竭心臟。芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心衰循證研究已被列入《美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)雜志》(JACC)2013年度學(xué)術(shù)亮點(diǎn)，通過將其用于治療慢性心衰的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照研究證實(shí)了中藥可靠的療效，與西醫(yī)方法聯(lián)合治療能夠獲得協(xié)同效應(yīng)，使心力衰竭患者顯著獲益。美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院心臟研究中心主席、《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》副主編 Anthony Rosenzweig 教授也已展開了對(duì)芪藶強(qiáng)心膠囊的實(shí)驗(yàn)研究。

4 小結(jié)

通絡(luò)方藥循證研究受到國(guó)際權(quán)威雜志肯定，在1998至2014年發(fā)表的關(guān)于中醫(yī)通絡(luò)藥物臨床試驗(yàn)的SCI文章共68篇，包括16 171例患者。目前仍有文章在編輯、投稿過程中，相關(guān)研究也仍在進(jìn)行。絡(luò)病研究促進(jìn)了絡(luò)病學(xué)科和學(xué)會(huì)的發(fā)展，目前已在國(guó)外設(shè)立了絡(luò)病學(xué)會(huì)。通絡(luò)藥物進(jìn)入中華醫(yī)學(xué)會(huì)、中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)等權(quán)威指南/共識(shí)11項(xiàng)。中醫(yī)作為祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，博大精深，絡(luò)病研究先輩留下的用于臨床疑難雜癥診療理論體系是我們巨大的財(cái)富，我們一定要將它用好、傳承好，使之造福人民、造福世界！