血液凈化治療聯(lián)合早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)對(duì)重癥急性胰腺炎患者炎癥因子與療效影響

鄭麗萍，文武，蹇貽

(成都市第二人民醫(yī)院消化內(nèi)科，四川 成都 610017)

急性胰腺炎是臨床上常見病，主要是因胰蛋白酶自身消化而引起的胰腺疾病，大部分胰腺炎為自限性疾病，15%～20%的患者病情惡化并出現(xiàn)器官衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)展為重癥急性胰腺炎[1-2]。重癥急性胰腺炎起病急，病情發(fā)展快，常并發(fā)全身炎性反應(yīng)綜合征。炎性介質(zhì)與細(xì)胞因子進(jìn)入血液循環(huán)后可激活其他炎性細(xì)胞，導(dǎo)致炎性介質(zhì)進(jìn)一步釋放而引起休克、感染等綜合征，若得不到及時(shí)的救治可致患者死亡[3]。血液凈化治療是近年來被廣為推崇的重癥急性胰腺炎治療方法，療效確切，可明顯改善患者預(yù)后，但僅采用該方法需要長(zhǎng)時(shí)間限制進(jìn)食不利于患者的康復(fù)，故對(duì)于血液凈化治療的患者進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)支持意義重大。過去常采用腸外營(yíng)養(yǎng)對(duì)患者進(jìn)行支持，但長(zhǎng)期使用可導(dǎo)致腸黏膜萎縮、屏障功能被破壞而增加感染的發(fā)生率[4-5]。近年來對(duì)重癥急性胰腺炎患者進(jìn)行早期營(yíng)養(yǎng)干預(yù)已成為共識(shí)，目前國(guó)內(nèi)對(duì)于血液凈化治療聯(lián)合早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)機(jī)制方面的研究并不多，本研究選取炎癥因子、免疫功能及腸屏障功能指標(biāo)進(jìn)行觀察，以探索血液凈化治療聯(lián)合早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)對(duì)重癥急性胰腺炎患者的作用機(jī)制，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年9月至2017年10月在本院消化內(nèi)科進(jìn)行治療的98例重癥急性胰腺炎患者進(jìn)行回顧性分析。本研究已獲我院倫理委員會(huì)審核通過，本研究未實(shí)施設(shè)盲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2013年美國(guó)胃腸學(xué)會(huì)《急性胰腺炎診治指南》[6]中重癥急性胰腺炎的相關(guān)診斷；(2)無膽道梗阻，不具有早期手術(shù)指征；(3)起病至入院在48 h內(nèi)；(4)患者或其家屬已獲知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡在14～65歲以外的患者；(2)心臟、肝腎等重大臟器疾病患者；(3)惡性腫瘤患者；(4)哺乳期及懷孕期婦女；(5)合并炎性腸病的患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組，每組各49例。對(duì)照組中男性31例，女性18例；年齡29～61歲，平均年齡(49.17±7.28)歲；APACHEⅡ(11.42±4.81)分；CTSI積分(15.41±1.63)分；酗酒11例，高脂血癥10例，膽源性胰腺炎20例，其他8例。觀察組中男性29例，女性20例；年齡25～64歲，平均年齡(48.93±9.02)歲；APACHEⅡ(11.33±4.75)分；CTSI積分(14.98±1.75)分；酗酒12例，高脂血癥9例，膽源性胰腺炎22例，其他6例。兩組患者性別、年齡、APACHEⅡ評(píng)分、CTSI積分等一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)均無顯著性差異。

1.2 方法

兩組患者入院后均進(jìn)行禁食、胃腸減壓、糾正酸堿、調(diào)節(jié)電解質(zhì)平衡、液體復(fù)蘇、抑制胰酶活性、改善微循環(huán)、控制血糖等常規(guī)治療，治療過程中注意對(duì)肝腎等重要臟器功能的保護(hù)。對(duì)照組僅進(jìn)行血液凈化治療，在基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上采用德國(guó)費(fèi)森尤斯床旁血液濾過機(jī)(CRRT)進(jìn)行治療，管路均為一次性管路，濾器采用面積為1.2 m2的美國(guó)Baxter Renaflo PSHF 1200聚砜膜。置換液包括：2 000 mL生理鹽水、500 mL 5%葡萄糖、10 mL 10%的葡萄糖酸鈣、2 mL 25%的MgSO4及5 mL 10%KCl組成。采用前稀釋的方法，治療劑量為50～60 mL/(kg·h)，血液流量為150～250 mL/h，每日超濾量控制在500～3 500 mL。采用低分子肝素鈉抗凝，每24 h對(duì)管路進(jìn)行更換，治療過程中發(fā)現(xiàn)凝血立即對(duì)濾器進(jìn)行更換。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上進(jìn)行早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持，在入院24～48 h內(nèi)，在胃鏡引導(dǎo)下置鼻-空腸管至Treitz韌帶下30～40 cm處，患者無消化道出血、腸瘺、腸梗阻、休克等并發(fā)癥即可開始進(jìn)行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)先采用百普素等短肽類制劑，第1天喂養(yǎng)量為500 mL，喂養(yǎng)速度為20～30 mL/h，根據(jù)胃腸道，每4～24 h增加10～25 mL?；颊呖赡褪軣o不良反應(yīng)后過渡到能全力等整蛋白類制劑，每日以1/4遞增至目標(biāo)喂養(yǎng)量。同時(shí)加以谷氨酰胺顆粒(商品名：新麥林，由成都力思特制藥股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20040245，規(guī)格1 g/袋)每天2袋及雙歧桿菌膠囊(商品名：培菲康，由上海信誼藥廠有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S10950032，規(guī)格0.21 g/粒)每天2粒。在腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持時(shí)注意遵循由少到多、由淡到濃，由慢到快的原則，在輸注過程中密切觀察患者反應(yīng)。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

觀察兩組患者療效，免疫功能指標(biāo)(IgA、IgG、IgM、CD4/CD8)，腸屏障功能指標(biāo)(血漿二胺氧化酶、降鈣素原及尿乳果糖/甘露醇比值)和炎癥因子指標(biāo)(超敏C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子α、白介素6)。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：顯效：治療7 d后患者發(fā)熱、疼痛等臨床癥狀完全消失，各檢測(cè)指標(biāo)均恢復(fù)正常；有效：治療7 d后臨床癥狀得到明顯緩解或基本消失，各指標(biāo)恢復(fù)正常；無效：臨床癥狀無明顯改善甚至惡化。在治療前及治療7 d后抽取患者空腹靜脈血4 mL，分別用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血漿二胺氧化酶、降鈣素原、C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子α、白介素1β、IgA、IgG、IgM指標(biāo)值。CD4、CD8采用流式細(xì)胞儀測(cè)定。尿液收集方法：患者早晨排空尿液后服用純凈水100 mL，乳果糖10 g及甘露醇5 g，禁水2 h，禁食6 h，收集6 h尿液并計(jì)量置-80 ℃冰箱保存待檢，采用高效液相色譜-示差法測(cè)定尿乳果糖/甘露醇比值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)分析，均以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效對(duì)比

觀察組有效率為93.88%，對(duì)照組為77.55%，觀察組有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)果見表1。

2.2 兩組患者治療前后腸屏障功能指標(biāo)對(duì)比

治療后對(duì)照組血漿二胺氧化酶、降鈣素原及尿乳果糖/甘露醇比值無顯著性差異(P>0.05)，觀察組腸屏障功能指標(biāo)均明顯下降(P<0.05)。結(jié)果見表2。

2.3 兩組患者治療前后炎癥因子對(duì)比

兩組患者治療后超敏C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子α、白介素6均明顯下降(P<0.05)，但觀察組下降幅度更為明顯(P<0.05)。結(jié)果見表3。

2.4 兩組患者免疫功能對(duì)比

治療后兩組患者各免疫指標(biāo)均明顯提高(P<0.05)，但觀察組提高幅度更大(P<0.05)。結(jié)果見表4。

表1 兩組患者療效對(duì)比[n(%)]

表2 兩組患者治療前后腸黏膜屏障功能指標(biāo)對(duì)比

注：t′、P′為治療后組間比較。

表3 兩組患者治療后炎癥因子對(duì)比

注：t′、P′為治療后組間比較。

表4 兩組患者免疫功能對(duì)比

注：t′、P′為治療后組間比較。

3 討論

重癥急性胰腺炎是多病因所引起的急性炎癥，在該病的發(fā)病機(jī)制中，各種細(xì)胞因子起著重要作用，胰腺損傷后過度激活細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)，形成級(jí)聯(lián)瀑式反應(yīng)，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)，及肺部、腎臟等多器官損傷，各種炎癥因子相互作用形成復(fù)雜的免疫網(wǎng)絡(luò)[2,7]。血液凈化治療可有效消清除血液中小分子物質(zhì)，控制炎癥因子升高，對(duì)重癥急性胰腺炎的治療有重要作用。研究表明，當(dāng)重癥急性胰腺炎患者有發(fā)熱、血氧飽和度降低、心率加快、腹脹等癥狀時(shí)即可開始進(jìn)行血液凈化治療，可明顯改善患者的預(yù)后[4，8]。

腫瘤壞死因子α是開啟重癥急性胰腺炎炎癥反應(yīng)的重要細(xì)胞因子，可激活中性粒細(xì)胞釋放超氧化基團(tuán)和彈性蛋白酶、增加白細(xì)胞膜表達(dá)黏附因子、提高血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性，刺激白細(xì)胞介素的合成與釋放[9]。白介素6是在腫瘤壞死因子α等誘導(dǎo)下產(chǎn)生的時(shí)相因子，可促進(jìn)B細(xì)胞分化成熟及急性期反應(yīng)蛋白的生成，介導(dǎo)急性期反應(yīng)，在重癥急性胰腺炎所引起的多器官損傷中起著重要作用。在重癥急性胰腺炎患者發(fā)病24 h內(nèi)即可檢測(cè)到血清白介素6水平異常升高[10]。C反應(yīng)蛋白是由肝細(xì)胞合成的急性相反應(yīng)蛋白，有激活補(bǔ)體、促進(jìn)吞噬及調(diào)節(jié)免疫的作用，對(duì)于急性胰腺炎炎癥程度反應(yīng)較為靈敏，可作為重癥急性胰腺炎的早期指標(biāo)[11]。血液凈化治療可非選擇性清除炎癥介質(zhì)，有效降低炎癥介質(zhì)的峰濃度，從而降低炎癥反應(yīng)，而炎癥介質(zhì)的適度存在對(duì)于機(jī)體的恢復(fù)也有利。而在重癥急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制中“二次打擊”學(xué)說占了重要地位，該病患者因腸道通透性增加導(dǎo)致腸內(nèi)細(xì)菌移位而加重炎癥反應(yīng)，同時(shí)還可引起腸源性內(nèi)毒素血癥，最終導(dǎo)致膿毒敗血癥、胰腺感染、腹腔感染等嚴(yán)重并發(fā)癥。一項(xiàng)長(zhǎng)期的研究證實(shí)腸黏膜營(yíng)養(yǎng)有70%來自于腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，長(zhǎng)期禁食可導(dǎo)致腸屏障功能受損，導(dǎo)致腸出血、進(jìn)而引起電解質(zhì)、代謝紊亂，加重炎癥反應(yīng)。早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可促進(jìn)腸道功能恢復(fù)，保護(hù)腸黏膜結(jié)構(gòu)的完整而維護(hù)腸道屏障功能，在營(yíng)養(yǎng)液中加入微生態(tài)制劑還可保持腸道微生態(tài)平衡減少腸道細(xì)菌移位，可明顯減少炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生，減少炎癥因子的釋放。腸屏障功能在臨床上無法直接測(cè)定，臨床上多以二胺氧化酶、降鈣素原及尿乳果糖/甘露醇比值為指標(biāo)，當(dāng)腸黏膜屏障功能受損時(shí)二胺氧化酶、降鈣素原大量釋放入血，導(dǎo)致其血漿內(nèi)水平升高。尿乳果糖/甘露醇比值主要是依據(jù)乳果糖和甘露醇不易被腸道吸收，檢測(cè)其尿液中含量可用于判斷腸黏膜的通透性，是目前最常用于檢測(cè)腸屏障功能的指標(biāo)，若尿乳果糖/甘露醇比值升高則提示腸黏膜功能受損，本文結(jié)果顯示觀察組腸屏障功能指標(biāo)血漿二胺氧化酶、降鈣素原及尿乳果糖/甘露醇比值明顯下降(P<0.05)，而對(duì)照組則與治療前無顯著性差異(P>0.05)，提示血液凈化治療配合早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療可恢復(fù)患者腸屏障功能，與顧慧媛等[12]的研究結(jié)果相一致，該研究在對(duì)重癥急性胰腺炎患者腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)時(shí)營(yíng)養(yǎng)液中加入益生菌增強(qiáng)對(duì)腸屏障功能的保護(hù)作用，本研究在此基礎(chǔ)上在營(yíng)養(yǎng)液中加入谷氨酰胺，谷氨酰胺是腸黏膜上皮重要的能量來源，可通過為腸黏膜快速增殖細(xì)胞提供能量而促進(jìn)腸黏膜細(xì)胞增殖，保護(hù)腸屏障功能。谷氨酰胺是人體淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞的能量來源，精氨酸是半必需氨基酸家族中的一員，在健康人體中可從食物中攝取，但在饑餓、創(chuàng)傷或應(yīng)激狀態(tài)下是必需氨基酸，在重癥急性胰腺炎應(yīng)激狀態(tài)下谷氨酰胺可被免疫組織所利用以增強(qiáng)患者的免疫功能。研究[13]結(jié)果顯示腫瘤術(shù)后患者給予精氨酸后可提高T淋巴細(xì)胞對(duì)刀豆素、植物凝集素等有絲分裂原的反應(yīng)性以起到刺激T淋巴細(xì)胞增殖的作用，增強(qiáng)患者免疫力。本研究結(jié)果[14]顯示治療后兩組各免疫指標(biāo)均明顯提高(P<0.05)，但觀察組提高幅度更大(P<0.05)。提示血液凈化治療結(jié)合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)對(duì)重癥急性胰腺炎患者免疫功能恢復(fù)效果更佳。有學(xué)者認(rèn)為，短肽型制劑早期給予除了可改善機(jī)體營(yíng)養(yǎng)不良狀況外，還可保護(hù)腸黏膜，減少腸道菌群移位的概率，降低炎癥反應(yīng)及提高療效。本文結(jié)果顯示觀察組有效率明顯高于對(duì)照組，與江從兵等[15]的總有效率為96.34%結(jié)果相似。對(duì)于早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持的實(shí)施時(shí)機(jī)目前尚未達(dá)成一致意見，因重癥急性胰腺炎在發(fā)病數(shù)小時(shí)后腸道黏膜屏障功能就受到損害，而早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持主要用于改善腸道黏膜屏障功能，理論上越早進(jìn)行受益越大，但安全性上未得到廣泛認(rèn)可。2006年歐洲腸外營(yíng)養(yǎng)協(xié)會(huì)建議在重癥急性胰腺炎發(fā)病24 h后進(jìn)行空腸管飼給予早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，急性胰腺炎分類-2012:修訂后的亞特蘭大分類和定義國(guó)際共識(shí)則建議盡早使用腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)[16]。本研究根據(jù)患者無消化道出血、腸瘺、腸梗阻、休克等并發(fā)癥均在48 h內(nèi)進(jìn)行鼻空腸管腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持，遵循循序漸進(jìn)的原則在實(shí)施過程中先使用短肽制劑，若患者可耐受無不良反應(yīng)后過渡到能全力等整蛋白類制劑，取得了滿意的治療效果。

綜上所述，血液凈化治療聯(lián)合早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持較單獨(dú)血液凈化治療可明顯提高重癥急性胰腺炎患者的療效，其機(jī)制可能與聯(lián)合治療可降低患者炎癥反應(yīng)、提高免疫功能、改善腸屏障功能有關(guān)。因本文樣本量小且指標(biāo)較為單一，取得的結(jié)果可能出現(xiàn)部分偏差，下一步將進(jìn)行進(jìn)一步加大樣本量研究。