合并認(rèn)知功能障礙的腦小血管病老年患者血同型半胱氨酸及炎癥介質(zhì)水平的改變及意義

郁潔，王濱，洪侃，王卓，張?jiān)圃?，張炳山，王卓?/p>

(無(wú)錫市人民醫(yī)院，1.老年病科；2.神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 無(wú)錫 214000)

腦血管疾病是臨床最為常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，腦小血管病(cerebral small vessel disease，SVD)是其中較為高發(fā)的一種。SVD的病變部位為腦白質(zhì)和腦灰質(zhì)的出血性和缺血性的損害，常見(jiàn)病變血管為腦穿支小動(dòng)脈、小靜脈及毛細(xì)血管[1]，主要的病理改變是直徑<500 μm的小動(dòng)脈彌漫性硬化和直徑<150 μm的微動(dòng)脈玻璃樣變，是以小卒中或腦微小出血等為臨床表現(xiàn)的疾病。雖然SVD引起患者死亡的概率不及腦梗死、腦出血等，但其可導(dǎo)致患者認(rèn)知功能障礙[2]，SVD導(dǎo)致的認(rèn)知功能損害是血管性認(rèn)知功能障礙的主要亞型[3]。隨著我國(guó)人口老齡化進(jìn)程的加快，SVD導(dǎo)致的血管性認(rèn)知功能障礙老年患者的數(shù)量在不斷增多，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量顯著下降，嚴(yán)重者可產(chǎn)生癡呆，給患者帶來(lái)極大的生理、心理負(fù)擔(dān)。SVD引發(fā)認(rèn)知功能障礙的具體發(fā)病機(jī)制并不清楚，但通過(guò)對(duì)造成血管認(rèn)知功能障礙的眾多血管因素積極治療卻無(wú)顯著療效。目前認(rèn)為其與血管內(nèi)皮細(xì)胞受到促炎介質(zhì)、氧化應(yīng)激損傷等有關(guān)[4]。同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一種含硫氨基酸，近年來(lái)研究表明高Hcy血癥是動(dòng)脈粥樣硬化、腦血管病的一項(xiàng)獨(dú)立影響因素[5-6]。Hcy作用機(jī)制可能是對(duì)腦血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生毒性損傷，進(jìn)一步影響血液凝固系統(tǒng)等導(dǎo)致缺血性腦血管疾病，最終導(dǎo)致血管性認(rèn)知功能障礙；Hcy還可能經(jīng)過(guò)直接或間接的神經(jīng)毒性作用影響認(rèn)知功能[6]。及早發(fā)現(xiàn)輕度認(rèn)知功能障礙并給予有效干預(yù)可一定程度防止更為嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙出現(xiàn)[7-8]。目前，國(guó)內(nèi)外SVD和Hcy患者認(rèn)知功能障礙的相關(guān)研究尚不完善。本研究嘗試分析合并認(rèn)知功能障礙的SVD患者外周血Hcy及炎癥介質(zhì)的改變及意義，以期為臨床中該類(lèi)患者的診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性納入2015年1月至2016年12月因SVD收治在本院的86例老年患者一般資料。全部患者均經(jīng)過(guò)腦CT或MRI檢查發(fā)現(xiàn)存在多發(fā)腔隙性腦梗死、腦室周?chē)鷱V泛腦白質(zhì)病變及腦微出血等腦小血管病變證據(jù)。排除以下情況的患者：(1)除SVD外的其它顱內(nèi)器質(zhì)性病變；(2)合并活動(dòng)性感染；(3)合并嚴(yán)重肝腎功能障礙或重要臟器功能障礙；(4)存在嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙影響交流及評(píng)估。每例患者均接受蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(montreal cognitive assessment，MoCA)評(píng)估，并依據(jù)評(píng)估結(jié)果將患者分為觀察組(MoCA<23分，伴有認(rèn)知功能障礙)及對(duì)照組(MoCA≥23分，認(rèn)知功能正常)。共納入觀察組41例，對(duì)照組45例，觀察組患者M(jìn)oCA評(píng)分顯著低于對(duì)照組[(20.1±1.9)vs.(24.8±0.9)；t=14.870，P<0.01)]。兩組患者一般資料比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 檢測(cè)及評(píng)估指標(biāo)

(1)對(duì)比兩組患者血液學(xué)指標(biāo)：所有患者均于清晨、空腹?fàn)顟B(tài)下抽取外周血5 mL，取血清檢測(cè)指標(biāo)：Hcy、白介素-10(Interleukin-10，IL-10)。檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)，檢測(cè)采用商品化試劑盒，購(gòu)置于R&D公司(USA)；(2)分析觀察組患者M(jìn)oCA與血液學(xué)陽(yáng)性指標(biāo)間的相關(guān)性；(3)分析血液學(xué)指標(biāo)對(duì)SVD老年患者是否伴有認(rèn)知功能障礙的鑒別診斷價(jià)值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血液學(xué)指標(biāo)比較

如表2所示，觀察組患者外周血Hcy水平顯著高于對(duì)照組患者(P<0.05)。兩組患者外周血IL-10水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 兩組患者血液學(xué)指標(biāo)比較

2.2 觀察組患者M(jìn)oCA與血液學(xué)陽(yáng)性指標(biāo)間的相關(guān)性分析

如圖1所示，觀察組患者M(jìn)oCA評(píng)分與Hcy水平均呈現(xiàn)顯著負(fù)相關(guān)關(guān)系(r=-0.647，P<0.05)。

2.3 Hcy對(duì)腦小血管病老年患者是否伴有認(rèn)知功能障礙的鑒別診斷價(jià)值分析

如圖2所示，ROC曲線分析顯示，以17.65 μmol/L為截點(diǎn)值，Hcy診斷腦小血管病老年患者合并認(rèn)知功能障礙的敏感性為75.61%，特異性為71.11%，曲線下面積為0.79。

3 討論

隨著我國(guó)人口老齡化進(jìn)程加快，老年性癡呆患者數(shù)量顯著增加，這不但降低老年人生活質(zhì)量，而且增加了家庭、社會(huì)的負(fù)擔(dān)，甚至是導(dǎo)致老年人群死亡的主要原因之一。因此，早期預(yù)防及診治血管性癡呆具有重要價(jià)值，SVD的臨床表現(xiàn)通常首先為認(rèn)知功能障礙，目前國(guó)內(nèi)外沒(méi)有相關(guān)證據(jù)解釋患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的機(jī)制，并且不同研究尚存爭(zhēng)議[9]。SVD在病理學(xué)表現(xiàn)主要包括淀粉樣變性、出血及閉塞、纖維素樣變性等改變，在影像學(xué)上主要表現(xiàn)為腦血管周?chē)M織間隙增大或破裂出血、腦白質(zhì)損害、以及腔隙性腦梗死[10]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)年齡、高膽固醇血癥、高血壓、糖尿病、吸煙史等是SVD的危險(xiǎn)因素[11]。雖然SVD的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，但與高齡、高血壓、代謝性疾病、微栓子形成及遺傳易感性密切相關(guān)[12-13]。隨著SVD患者病程的延長(zhǎng)及病情加重，會(huì)出現(xiàn)程度不同的認(rèn)知功能障礙，這是導(dǎo)致患者致殘及生活質(zhì)量低下的主要臨床表現(xiàn)之一[14]。腦小血管壁纖維化或異物沉積是常見(jiàn)的病理改變，而這些病理改變伴隨著血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、炎癥及氧化應(yīng)激[15]。Hcy在外周血水平升高可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，產(chǎn)生脂質(zhì)過(guò)氧化并激活血小板進(jìn)一步加重血管損傷；Hcy還可導(dǎo)致小動(dòng)脈硬化是腔隙性腦梗死及腦萎縮的原因之一[16-17]。此外，腦小血管病變伴隨著小血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，這是持續(xù)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞的重要原因之一。

本研究發(fā)現(xiàn)觀察組患者外周血Hcy水平顯著高于對(duì)照組，提示Hcy可能是SVD患者認(rèn)知功能障礙的影響因素。Hcy是一種含硫氨基酸，是人體內(nèi)蛋氨酸在肝、腎等器官中經(jīng)過(guò)多個(gè)轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)后生成的代謝產(chǎn)物，不能直接從食物中獲取。Hcy在體內(nèi)主要有兩條代謝路徑：蛋氨酸循環(huán)和轉(zhuǎn)硫基途徑。既往有研究[17-18]報(bào)道Hcy水平的升高可能是認(rèn)知功能障礙發(fā)生的機(jī)制，Hcy具有一定的神經(jīng)毒性，可對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞及腦血管造成損傷。相關(guān)研究[19]也發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)在SVD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。這些研究闡述了Hcy對(duì)腦小血管的損害相關(guān)機(jī)制機(jī)制和認(rèn)知功能障礙與腦小血管病變的關(guān)系。目前研究結(jié)果提示Hcy致內(nèi)皮細(xì)胞損傷的途徑及機(jī)制主要為以下5部分：(1)脂蛋白過(guò)氧化，Young等[20]研究發(fā)現(xiàn)Hcy可經(jīng)過(guò)過(guò)氧化途徑修飾低密度脂蛋白，從而激活使血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的自殺機(jī)制[21]；(2)自身氧化，Hcy通過(guò)脂質(zhì)過(guò)氧化將自身氧化為羥自由基、過(guò)氧化氫自由基等，使得膜蛋白及某些酶與內(nèi)皮細(xì)胞胞質(zhì)形成聚合物，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞喪失生物活性；(3)細(xì)胞因子，Hcy可刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，如IL-6、IL-8、TNF-a等導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)皮損傷；(4)Hcy直接抑制血管一氧化氮合酶活性；(5)激活N-甲基D-天冬氨酸受體，Hcy可通過(guò)激活N-甲基D-天冬氨酸受體，產(chǎn)生氧自由基和引起鈣超載，從而導(dǎo)致細(xì)胞外毒物借助興奮性毒性受體途徑及細(xì)胞凋亡途徑損害細(xì)胞內(nèi)皮[22]。Hcy對(duì)血管內(nèi)皮的損傷機(jī)制可以通過(guò)以上途徑使內(nèi)皮損傷，血管壁通透性增加，血腦屏障破壞[23-24]。此外，Hcy對(duì)腦組織神經(jīng)的毒性作用也可能是導(dǎo)致患者認(rèn)知功能障礙的原因之一。高Hcy血癥能能夠增加神經(jīng)元對(duì)興奮性有害物質(zhì)的敏感性，其具體機(jī)制是由于Hcy可產(chǎn)生氧自由基和引起鈣超載。神經(jīng)細(xì)胞由于Hcy導(dǎo)致細(xì)胞外毒物借助興奮性毒性受體途徑及細(xì)胞凋亡途徑損害細(xì)胞內(nèi)皮。本文進(jìn)一步采用相關(guān)性分析證實(shí)，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)評(píng)分與Hcy水平呈現(xiàn)顯著負(fù)相關(guān)。MoCA是評(píng)估認(rèn)知功能障礙的經(jīng)典量表，內(nèi)容包括抽象思維能力、命名、語(yǔ)言、定向力、空間執(zhí)行能力等7項(xiàng)內(nèi)容，其評(píng)分越低提示認(rèn)知功能障礙越嚴(yán)重。Ravaglia[25]和Tay等[26]研究表明高水平的Hcy與MoCA評(píng)分呈顯著的負(fù)相關(guān)，本研究數(shù)據(jù)也證實(shí)了這一結(jié)果，同時(shí)也解釋了Hcy可能參與了患者腦認(rèn)知功能的損傷相關(guān)機(jī)制的闡述。另外，本文采用ROC分析顯示以17.65 μmol/L為截點(diǎn)值，Hcy診斷腦小血管病老年患者合并認(rèn)知功能障礙的敏感性為75.61%，特異性為71.11%，曲線下面積為0.79。這一組數(shù)據(jù)為臨床輔助判斷腦小血管病老年患者是否合并認(rèn)知功能障礙提供了參考，但由于樣本量有限所得具體截點(diǎn)值尚需更大樣本量的研究以矯正。

綜上，合并認(rèn)知功能障礙的腦小血管病老年患者外周血Hcy水平顯著升高，并且與MoCA評(píng)分呈顯著的負(fù)相關(guān)。Hcy水平可能對(duì)是患者發(fā)生SVD的危險(xiǎn)因素，其升高程度與認(rèn)知功能障礙程度相關(guān)并對(duì)認(rèn)知功能障礙具有一定輔助診斷價(jià)值。但受限于本研究的樣本數(shù)量，其影響Hcy水平相關(guān)因素及其他SVD患者合并認(rèn)知功能障礙的其他影響因素及其相互作用尚未做詳細(xì)闡述，仍需不斷深入研究。