三四祛痹湯與柳氮磺胺吡啶聯(lián)合治療強(qiáng)直性脊柱炎臨床療效及對(duì)血清IL-4、IL-18、Dickkopf1蛋白水平的影響

游濟(jì)洲，周祖山，周艷華

(湖北省洪湖市中醫(yī)醫(yī)院，湖北 洪湖 433200)

強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)是一種主要侵犯中軸關(guān)節(jié)的慢性炎癥性疾病，患者大多在中軸骨的軀干骨和肌腱韌帶骨附著點(diǎn)及滑膜部位出現(xiàn)僵硬、疼痛等炎癥性反應(yīng)，具體表現(xiàn)為下腰背、臀部、足跟、足底疼痛不適，骶髂關(guān)節(jié)功能、脊柱功能及胸廓活動(dòng)受限，部分患者還會(huì)表現(xiàn)出肌腱端炎、虹膜炎和肺部病變等關(guān)節(jié)外癥狀。本病起病過(guò)程較隱匿，但隨著病情進(jìn)展，關(guān)節(jié)會(huì)逐漸發(fā)生融合，最終引發(fā)脊柱關(guān)節(jié)嚴(yán)重畸形，甚至導(dǎo)致脊柱關(guān)節(jié)功能完全喪失，具有較高的致殘率，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量[1-2]。目前西醫(yī)對(duì)AS尚無(wú)特效治療方法，常規(guī)藥物治療雖能緩解臨床癥狀，但長(zhǎng)期服用易產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)；生物制劑療效雖較顯著，但費(fèi)用昂貴，且遠(yuǎn)期療效無(wú)法維持；手術(shù)治療又存在嚴(yán)格的適應(yīng)證，且創(chuàng)傷較大，影響患者治療的依從性[3]。中醫(yī)對(duì)AS有著獨(dú)特的認(rèn)識(shí)，認(rèn)為本病多因腎虛督空，衛(wèi)外不固，寒濕外邪乘虛侵犯，直中伏脊之脈，導(dǎo)致氣血凝滯，筋脈痹阻，終致拘萎不用。中醫(yī)治療注重辨證論治和整體觀念，既能快速改善患者的不適癥狀，又能從整體上調(diào)節(jié)患者的機(jī)體功能，從而能夠獲得確切的遠(yuǎn)期療效。2016年3月—2017年3月筆者觀察了三四祛痹湯與柳氮磺胺吡啶聯(lián)合治療AS臨床療效及對(duì)血清IL-4、IL-18、DKK-1蛋白水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇我院上述時(shí)期收治的AS患者90例，西醫(yī)診斷符合《中華風(fēng)濕病學(xué)》[4]中AS標(biāo)準(zhǔn)：①下腰背疼痛病程超過(guò)3個(gè)月以上，癥狀隨活動(dòng)而緩解，休息后癥狀反而加重；②腰椎在前后活動(dòng)或向側(cè)屈方向活動(dòng)時(shí)明顯受限；③胸廓擴(kuò)展范圍遠(yuǎn)低于正常同齡人群；④Schober試驗(yàn)為(+)，枕壁和指地試驗(yàn)均為(+)；⑤骶髂關(guān)節(jié)X射線提示發(fā)生改變。中醫(yī)辨證參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》且符合濕熱痹阻證標(biāo)準(zhǔn)[5]，主癥：腰骶、脊背疼痛，腰脊活動(dòng)功能受限，晨僵，四肢關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、紅熱，目赤腫痛；次癥：口干、口渴而不欲飲，肢體困頓，大便干燥；舌脈：舌質(zhì)紅，舌苔黃膩、肥厚，脈滑數(shù)?；颊吣挲g18～40歲，入院前1個(gè)月未使用改善AS病情的方法治療，入院近1周內(nèi)為采用非甾體抗炎類藥物治療，簽署知情同意書(shū)。排除合并其他風(fēng)濕疾病(如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等)者，合并造血系統(tǒng)、肝腎系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)等嚴(yán)重的原發(fā)性疾病者，合并關(guān)節(jié)嚴(yán)重畸形易導(dǎo)致骶髂關(guān)節(jié)功能和脊柱功能受限的疾病者，妊娠期及哺乳期女性，合并嚴(yán)重精神疾病者，臨床資料不全或不能嚴(yán)格按療程規(guī)定用藥者。將入組患者隨機(jī)分為2組：觀察組45例，男38例，女7例；年齡20～40(33.2±3.0)歲；病程5～22(10.2±1.1)個(gè)月。對(duì)照組45例，男36例，女9例；年齡21～40(33.5±3.1)歲；病程5～21(10.1±1.2)個(gè)月。2組性別、年齡、病程比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

1.2治療方法 對(duì)照組口服柳氮磺吡啶片(上海信誼天平藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020557，規(guī)格：0.25 g)治療，第1周劑量：0.25 g/次，3次/d；第2周劑量：0.5 g/次，2次/d；第3周劑量：0.5 g/次，3次/d；第4周劑量：1.0 g/次，2次/d。以4周為1個(gè)療程。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服三四祛痹湯治療，組方：當(dāng)歸、白芍、牛膝各30 g，海風(fēng)藤、寬筋藤各20 g，絡(luò)石藤、石楠藤、川芎、熟地黃、黃柏、薏苡仁、蒼術(shù)各15 g。加水濃煎，去渣滓，收汁200 mL，每日1劑，分早、晚2次溫服，以4周為1個(gè)療程。2組均治療3個(gè)療程后評(píng)估療效。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1臨床療效 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[5]規(guī)定：治療后主要臨床癥狀及化驗(yàn)指標(biāo)全部恢復(fù)正常，關(guān)節(jié)與脊柱活動(dòng)功能恢復(fù)自如為臨床痊愈；治療后主要臨床癥狀及化驗(yàn)指標(biāo)均趨向好轉(zhuǎn)，關(guān)節(jié)與脊柱活動(dòng)功能受限得到明顯改善為顯效；治療后主要臨床癥狀及化驗(yàn)指標(biāo)均有一定程度的改善為有效；治療后及化驗(yàn)指標(biāo)均無(wú)任何改善，甚至出現(xiàn)惡化為無(wú)效。

1.3.2主要臨床指標(biāo)變化情況 主要包括枕墻距、指地距、胸廓活動(dòng)度、晨僵時(shí)間、Schober試驗(yàn)及VAS評(píng)分的變化情況，其中枕墻距是指患者雙足跟、臀部與背部貼墻站立，眼睛平視，測(cè)量枕骨結(jié)節(jié)與墻之間的水平距離；指地距是指患者直立，做伸臂和彎腰動(dòng)作，測(cè)量指尖與地面的距離；胸廓活動(dòng)度是指患者直立，測(cè)量患者第4肋間水平深呼氣與深吸氣之間的胸圍差；晨僵時(shí)間依據(jù)患者自我感覺(jué)進(jìn)行評(píng)價(jià)；Schober試驗(yàn)是指患者直立，于髂后上棘連線中點(diǎn)向上10 cm處和向下5 cm處分別做標(biāo)記，告知患者盡量彎腰，雙膝直立，雙足并攏，測(cè)量?jī)商帢?biāo)記之間增加的距離；VAS評(píng)分指采用視覺(jué)模擬疼痛評(píng)分檢測(cè)患者自我感覺(jué)的疼痛程度。

1.3.3Bath AS疾病功能指數(shù)(Bath ankylosing spondylitis functional index,BASFI)和Bath AS活動(dòng)指數(shù)(Bath ankylosing spondylitis activity index,BASDAI) 采用BASFI評(píng)定患者的身體功能狀況和日常生活能力，共10個(gè)問(wèn)題，由患者依據(jù)VAS 評(píng)分進(jìn)行自我評(píng)定，10個(gè)問(wèn)題總分的平均值即為BASFI得分。BASDAI共包括6個(gè)問(wèn)題，由患者依據(jù)VAS 評(píng)分進(jìn)行評(píng)定，(前四項(xiàng)評(píng)分之和+后兩項(xiàng)評(píng)分之和)/2÷5即為BASDAI得分。BASFI和BASDAI分?jǐn)?shù)越高，表示AS病情程度越嚴(yán)重。

1.3.4實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè) 分別取患者治療前后空腹外周靜脈血，經(jīng)處理后，采用ELISA法檢測(cè)血清白細(xì)胞介素-4(IL-4)、白細(xì)胞介素-18(IL-18)、Dickkopf1(DKK-1)水平。

2 結(jié) 果

2.12組治療后臨床療效比較 治療后，觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組治療后臨床療效比較 例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后主要臨床指標(biāo)變化比較 治療前，2組枕墻距、指地距、胸廓活動(dòng)度、晨僵時(shí)間、Schober試驗(yàn)及VAS評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后，2組枕墻距、指地距、晨僵時(shí)間、VAS評(píng)分均顯著降低(P均<0.05)，胸廓活動(dòng)度、Schober試驗(yàn)水平均顯著升高(P均<0.05)，且觀察組治療后上述指標(biāo)改善情況均顯著優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

2.32組治療前后BASFI評(píng)分和BASDAI評(píng)分比較 治療前，2組BASFI評(píng)分和BASDAI評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組BASFI評(píng)分和BASDAI評(píng)分均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組治療后上述評(píng)分均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

2.42組治療前后血清IL-4、IL-18、DKK-1水平比較 治療前，2組血清IL-4、IL-18、 DKK-1水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后，2組血清IL-4、IL-18水平均顯著降低(P均<0.05)，DKK-1水平均顯著升高(P均<0.05)，且觀察組治療后上述指標(biāo)水平改善情況均顯著優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表4。

表2 2組治療前后主要臨床指標(biāo)變化比較

組別n晨僵時(shí)間/min治療前治療后Schober試驗(yàn)/cm治療前治療后VAS評(píng)分/分治療前治療后觀察組4536.25±3.0215.22±2.43①②2.64±0.966.52±1.27①②6.02±0.811.23±0.37①②對(duì)照組4535.62±3.1422.91±3.52①2.62±0.894.25±1.41①5.98±0.832.85±0.56①

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

表3 2組治療前后BASFI和BASDAI評(píng)分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

3 討 論

表4 2組治療前后血清IL-4、IL-18、DKK-1水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

AS是一種自身免疫性疾病，國(guó)內(nèi)發(fā)病率約為0.2%～0.4%，臨床好發(fā)于15～40歲青壯年男性。本病發(fā)病過(guò)程隱匿，病程較長(zhǎng)，特征性病理變化為韌帶和肌腱附著點(diǎn)炎癥，若不給予及時(shí)治療，病變可由骶椎逐漸向腰、胸和頸椎發(fā)展，晚期可出現(xiàn)脊柱強(qiáng)直性畸形，嚴(yán)重者也可累及肺、腎等重要臟器，致殘率高達(dá)15%～20%[6]。AS的具體發(fā)病機(jī)制目前臨床尚未明確闡明，多認(rèn)為其與免疫、遺傳、環(huán)境、感染等因素有關(guān)。此外，近年來(lái)大量研究發(fā)現(xiàn)Wnt 信號(hào)通路在骨形成過(guò)程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，Wnt 信號(hào)通路能夠通過(guò)促進(jìn)骨髓間質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化而誘導(dǎo)成骨細(xì)胞形成和增殖，抑制破骨細(xì)胞分化[7]。DKK-1是Wnt 信號(hào)通路的典型抑制因子，能夠有效抑制Wnt 信號(hào)通路激活，在AS患者關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)重塑過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用?？拙S萍等[8]研究發(fā)現(xiàn)，AS患者血清中DKK-1水平顯著低于健康人群，經(jīng)治療后，AS患者DKK-1水平明顯提高，提示AS患者新骨形成與DKK-1水平降低、Wnt 信號(hào)通路激活具有密切的關(guān)聯(lián)，提高DKK-1水平可成為臨床治療AS新骨形成的新靶點(diǎn)。IL-4是一種常見(jiàn)的重要抑炎因子，能夠有效刺激B細(xì)胞生長(zhǎng)。龍欣[9]研究發(fā)現(xiàn)，IL-4在血清中的表達(dá)水平與BASDAI評(píng)分具有正相關(guān)關(guān)系。IL-18是一種常見(jiàn)的前炎癥因子，能夠通過(guò)調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞和滑膜組織而參與關(guān)節(jié)的炎癥反應(yīng)過(guò)程。陳維飛[10]研究發(fā)現(xiàn)，IL-18與血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、BASFI及BASDAI等AS病情活動(dòng)性指標(biāo)具有明顯的相關(guān)性，因而認(rèn)為IL-18在AS的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。

AS歸屬中醫(yī)“腰痛”“大僂”等范疇，中醫(yī)認(rèn)為本病是內(nèi)外因相互作用的結(jié)果。內(nèi)因主要表現(xiàn)為先天不足，后天失養(yǎng)，腎為先天之本，主骨生髓，督脈貫脊，總督一身之陽(yáng)氣，若腎氣充足，則督脈盈盛，骨骼強(qiáng)壯；反之，若先天不足或后天失養(yǎng)，腎虛督空，則正氣不固，陰陽(yáng)氣血失調(diào)。外因主要表現(xiàn)為風(fēng)寒濕熱諸邪乘虛侵犯，導(dǎo)致伏脊之脈氣血凝滯，筋骨不利而致拘痿不用。故本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜為AS病的病理實(shí)質(zhì)，濕熱瘀阻于督腎為其關(guān)鍵的病機(jī)，治療當(dāng)以活血壯督、除痹利濕為法。三四祛痹湯由祖國(guó)醫(yī)學(xué)中四物湯、四妙丸及四種藤類藥物組成，其中四物湯(當(dāng)歸、白芍、川芎、熟地黃)乃“一切血病通用之方”，四妙丸(黃柏、薏苡仁、蒼術(shù)、牛膝)具有除痹利濕之功，是臨床治療痹證之著名方劑。此外，根據(jù)“久病從絡(luò)、久病必瘀”的理論，濕熱之邪在臟腑以外，一般的清熱利濕藥物難以取得較好的療效，故加入四種藤類藥物(海風(fēng)藤、寬筋藤、絡(luò)石藤、石楠藤)以增強(qiáng)通經(jīng)活絡(luò)之效。三四祛痹湯中當(dāng)歸活血補(bǔ)血；白芍柔肝止痛、養(yǎng)陰斂血；川芎活血行氣、祛風(fēng)止痛；熟地黃滋陰補(bǔ)血、益髓填精；黃柏清熱燥濕、解毒瀉火；薏苡仁健脾滲濕、排膿止瀉；蒼術(shù)祛風(fēng)散寒、健脾燥濕；牛膝強(qiáng)筋健骨、補(bǔ)肝益腎；海風(fēng)藤疏通經(jīng)絡(luò)、除痹止痛；寬筋藤祛風(fēng)止痛、舒筋活絡(luò)；絡(luò)石藤?zèng)鲅[、祛風(fēng)止痛；石楠藤舒筋活絡(luò)、強(qiáng)腰健膝。全方相互配伍，共奏活血壯督、除痹利濕、通經(jīng)活絡(luò)之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，當(dāng)歸能夠顯著降低血流高黏度，起到活血化瘀的作用，同時(shí)當(dāng)歸還能有效調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能[11]；白芍具有抑制血小板聚集和血栓形成的作用，且白芍還能多向調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，抑制機(jī)體非特異性炎癥反應(yīng)[12]；川芎具有抗凝、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和降低炎癥指標(biāo)的作用[13]；薏苡仁具有提高免疫力、抑制骨骼肌收縮、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗炎、解熱的作用[14]；蒼術(shù)具有抗凝、激活纖溶、改善血液流變學(xué)、促進(jìn)組織修復(fù)和再生的作用，此外，蒼術(shù)具有顯著的抗炎、鎮(zhèn)痛、殺菌和免疫調(diào)節(jié)作用[15]；牛膝具有顯著的鎮(zhèn)痛、抗炎、殺菌、免疫調(diào)節(jié)作用[16]；海風(fēng)藤具有抑制血小板活化因子活性及明顯的抗炎和鎮(zhèn)痛作用[17]；寬筋藤含有豐富的微量元素，其水提液對(duì)小鼠具有顯著的抗炎和鎮(zhèn)痛作用[18]；絡(luò)石藤黃酮總提取物有著顯著的鎮(zhèn)痛和抗炎作用，同時(shí)，絡(luò)石藤能夠提高小鼠熱板致痛的痛閾，并能顯著抑制酒石酸銻鉀誘導(dǎo)的小鼠扭體反應(yīng)[19]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組，患者主要臨床指標(biāo)變化情況(枕墻距、指地距、胸廓活動(dòng)度、晨僵時(shí)間、Schober試驗(yàn)、VAS評(píng)分)、Bath AS疾病功能指數(shù)、Bath AS活動(dòng)指數(shù)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(DKK-1、IL-4和IL-18)改善情況均顯著優(yōu)于對(duì)照組。提示三四祛痹湯與柳氮磺胺吡啶聯(lián)合治療AS，有助于快速緩解患者的臨床癥狀和體征，調(diào)節(jié)DKK-1、IL-4和IL-18炎性因子水平，促進(jìn)患者脊柱活動(dòng)功能恢復(fù)。