肝硬化患者應(yīng)用特利加壓素治療期間發(fā)生低鈉血癥的現(xiàn)狀研究

祁興順 周新苗 許向波 郭曉鐘

摘 要：特利加壓素已廣泛被用于肝硬化合并食管胃底急性靜脈曲張破裂出血及肝腎綜合征的患者。然而，特利加壓素可導(dǎo)致嚴(yán)重低鈉血癥，出現(xiàn)癲癇發(fā)作、滲透性脫髓鞘綜合征及不可逆的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。本文著重述評(píng)肝硬化患者應(yīng)用特利加壓素治療期間并發(fā)低鈉血癥的發(fā)生機(jī)制、發(fā)生率、相關(guān)危險(xiǎn)因素、預(yù)后及處理方法。

關(guān)鍵詞：門(mén)靜脈高壓；肝硬化；食管靜脈曲張出血；肝腎綜合征；低鈉血癥

中圖分類(lèi)號(hào)：R575.2 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.09.001

文章編號(hào)：1006-1959（2018）09-0001-03

特利加壓素是血管加壓素的前體藥物，靜脈注射后，在體內(nèi)經(jīng)氨基肽酶水解掉三個(gè)甘氨酰殘基，緩慢地轉(zhuǎn)換為有生物活性的賴(lài)氨酸加壓素，主要作用于內(nèi)臟循環(huán)動(dòng)脈血管平滑肌V1受體，選擇性收縮內(nèi)臟血管，降低門(mén)靜脈血流量及壓力，從而起到控制食管胃底急性靜脈曲張破裂出血（AVB）的作用[1-3]。此外，特利加壓素也已廣泛被用于治療肝腎綜合征（HRS）[4-6]。近年來(lái)，一些研究[7-10]發(fā)現(xiàn)，特利加壓素治療期間部分患者血清鈉水平明顯下降，甚至導(dǎo)致癲癇發(fā)作、滲透性脫髓鞘綜合征及不可逆的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。本文旨在述評(píng)肝硬化患者應(yīng)用特利加壓素治療期間并發(fā)低鈉血癥的研究現(xiàn)狀。

1特利加壓素導(dǎo)致低鈉血癥的發(fā)生機(jī)制

除作用于V1受體之外，特利加壓素也可激活血管加壓素V2受體，通過(guò)增加頂端質(zhì)膜中的水通道蛋白-2水通道的數(shù)量，進(jìn)而介導(dǎo)腎集合管對(duì)水的重吸收，最終可能導(dǎo)致稀釋性低鈉血癥[13]。然而，這種激活血管加壓素V2受體介導(dǎo)的抗利尿作用較弱，僅為其抗利尿作用的3%。

2特利加壓素治療期間低鈉血癥的發(fā)生率

不同研究中，患者的特征、低鈉血癥或血鈉濃度降低的定義、特利加壓素的適應(yīng)癥、使用方法、持續(xù)時(shí)間及劑量不同，低鈉血癥的發(fā)生率也不同。有關(guān)特利加壓素治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，低鈉血癥定義為血清鈉濃度<130 mmol/L，發(fā)生率為0～6%[15-18]。

3特利加壓素治療期間低鈉血癥的危險(xiǎn)因素

基線血清鈉水平高和肝功能好，特利加壓素治療期間發(fā)生低鈉血癥的風(fēng)險(xiǎn)則更高。這可能與特利加壓素治療前腎血管加壓素V2受體被占據(jù)的程度有關(guān)。失代償期肝硬化患者和血清鈉水平較低的患者，門(mén)脈壓力可能更高，誘發(fā)內(nèi)源性血管加壓素釋放增多，腎血管加壓素V2受體可能被內(nèi)源性血管加壓素所占據(jù)。因此，在這些人群中，特利加壓素對(duì)V2受體的激動(dòng)作用以及抗利尿作用被削弱。相反，肝功能較好和血清鈉水平正常的患者中，V2受體未被內(nèi)源性血管加壓素所占據(jù)，特利加壓素會(huì)導(dǎo)致無(wú)溶質(zhì)水分的重吸收[9， 10]。因此，肝功能差的患者在特利加壓治療期間發(fā)生低鈉血癥的風(fēng)險(xiǎn)較肝功能良好的患者更高。另外，特利加壓素劑量及持續(xù)時(shí)間也可能影響低鈉血癥的發(fā)生[19]。

4特利加壓素治療期間并發(fā)低鈉血癥對(duì)患者預(yù)后的影響

Sola等[9]發(fā)現(xiàn)，特利加壓素使用后，較基線血鈉下降<5 mmol/L的患者院內(nèi)死亡率為53%，較基線血鈉下降5～10 mmol/L的患者院內(nèi)死亡率為28%，較基線血鈉下降>10 mmol/L的患者院內(nèi)死亡率為10%（P<0.0016）。這些研究結(jié)果提示，特利加壓素治療期間血鈉濃度變化與生存期呈負(fù)相關(guān)，發(fā)生低鈉血癥的患者與未發(fā)生低鈉血癥的患者相比，預(yù)后更好。也有研究表明[21]，特利加壓素治療期間發(fā)生低鈉血癥的患者肝功能更好，生存率更高。Kim等[8]也發(fā)現(xiàn)，發(fā)生低鈉血癥組的住院病死率顯著低于未發(fā)生低鈉血癥組（6.8% vs 35.8%；P<0.001）。

5特利加壓素治療期間并發(fā)低鈉血癥的處理

5.1立即停用特利加壓素 停用特利加壓素2～5 d后，大多數(shù)患者血鈉濃度可恢復(fù)至基線水平。Hyun等[22]報(bào)道了1例53歲AVB男性患者，基線血清鈉水平為141 mmol/L，特利加壓素治療4 d后，下降至114 mmol/L。盡管使用高滲鹽，低鈉血癥仍無(wú)法糾正。然而，停用特利加壓素后的第2天，血清鈉水平顯著增加至正常范圍。Dunwoodie等[23]報(bào)道了1例46歲AVB女性患者，內(nèi)鏡套扎后的26 h內(nèi)接受特利加壓素治療，血清鈉濃度從132 mmol/L降至115 mmol/L，患者出現(xiàn)強(qiáng)直性陣攣性發(fā)作，停用特利加壓素治療并給予0.9%生理鹽水，12 h后血鈉濃度恢復(fù)至基線水平。

5.2補(bǔ)充氯化鈉溶液 失代償期肝硬化患者在特利加壓素治療期間發(fā)生嚴(yán)重低鈉血癥，可用高滲鹽水糾正，以防發(fā)生不可逆的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥；但應(yīng)避免過(guò)快糾正，以免滲透性脫髓鞘綜合征所致嚴(yán)重危害。Sola等[9]的研究中，1例AVB患者在特利加壓素治療期48 h內(nèi)血清鈉濃度從135 mmol/L降至117 mmol/L，出現(xiàn)精神狀態(tài)改變。特利加壓素停藥和給予高滲鹽水后，精神狀態(tài)恢復(fù)至正常。另1例AVB患者在特利加壓素治療后的24 h內(nèi)血清鈉濃度從130 mmol/L降至114 mmol/L，發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥及昏迷，并需行氣管插管。盡管給予高滲鹽水，神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥并未改善，患者因多器官衰竭而死亡。第3例AVB患者應(yīng)用特利加壓素治療的第5天血清鈉濃度從136 mmol/L降至109 mmol/L，發(fā)生滲透性脫髓鞘綜合征，磁共振成像檢查診斷為癲癇發(fā)作和意識(shí)喪失。停用特利加壓素及給予高滲鹽水24 h后，血清鈉上升至128 mmol/L，3個(gè)月后患者神經(jīng)系統(tǒng)完全恢復(fù)。

5.3限制液體 失代償期肝硬化患者應(yīng)用特利加壓素期間可能出現(xiàn)稀釋性低鈉血癥，治療上應(yīng)嚴(yán)格限制液體入量，以免加重稀釋性低鈉血癥。一旦發(fā)生低鈉血癥，合并腹水的失代償期肝硬化患者應(yīng)合理、規(guī)范使用利尿劑，謹(jǐn)慎穿刺抽放大量腹水。

5.4聯(lián)用白蛋白 聯(lián)合使用白蛋白可減少甚至改善低鈉血癥的發(fā)生。Sharma等報(bào)道[24]，47例AVB患者接受胃鏡下套扎和特利加壓素治療（起始48 h給予2 mg/6 h，之后3 d給予1 mg/6 h），并未發(fā)生嚴(yán)重低鈉血癥。其中，34例患者接受白蛋白治療，特利加壓素治療2～5 d血鈉水平反而較基線上升。

6總結(jié)

特利加壓素可誘發(fā)血鈉濃度降低，部分患者可誘發(fā)嚴(yán)重低鈉血癥，甚至不可逆的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。相關(guān)的危險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)因素包括特利加壓素持續(xù)時(shí)間、劑量、給藥方式、基線血清鈉水平、基線血清肌酐水平、肝功能等。臨床工作中，我們應(yīng)注意到這一并發(fā)癥，應(yīng)用特利加壓素的失代償期肝硬化患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血清電解質(zhì)，如發(fā)生嚴(yán)重低鈉血癥，及時(shí)作出正確的處理。

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編輯/楊倩