補(bǔ)腎活血中藥干預(yù)多囊卵巢綜合征致不孕癥的Meta分析※

徐麗芳 李 鵬

（1 江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，江西 南昌 330006；2 江西中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，江西 南昌 330004）

多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡婦女常見的一種內(nèi)分泌紊亂綜合癥，其導(dǎo)致的不孕不育也是現(xiàn)代生殖醫(yī)學(xué)上的一大難題。PCOS呈發(fā)病多因性，臨床表現(xiàn)多樣性的特征，其主要發(fā)病機(jī)制尚未明確。西藥停藥后多項(xiàng)指標(biāo)均會恢復(fù)原樣，妊娠率低，且部分患者有不良反應(yīng)，中醫(yī)藥因不良反應(yīng)小，價(jià)格低廉，遠(yuǎn)期療效好，開始備受親睞。近年來，中醫(yī)藥特別是補(bǔ)腎活血類中藥干預(yù)PCOS致不孕癥的文獻(xiàn)報(bào)道較多，以“補(bǔ)腎活血”“中醫(yī)藥”“多囊卵巢綜合征”“不孕”為關(guān)鍵詞，在期刊網(wǎng)上共搜索到22篇文獻(xiàn)。為了論證補(bǔ)腎活血類中藥干預(yù)PCOS致不孕癥的有效性和安全性，現(xiàn)對近10年以來發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2003年1月—2016年10月發(fā)表的有關(guān)補(bǔ)腎活血類中藥參與治療PCOS致不孕癥的臨床研究文獻(xiàn)。

1.2 研究方法

1.2.1 文獻(xiàn)檢索范圍及策略 以“reinforcing kidney and activating blood”“Traditional Chinese Medicine”“PCOS”“infertility”等為主要檢索詞檢索Cochrane Library、PubMed、Medline和SpringerLink，以“補(bǔ)腎活血祛痰”“多囊卵巢綜合征”“不孕”為主題詞，以“補(bǔ)腎活血”“中醫(yī)藥”為二次檢索詞，檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP） 和萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺。

1.2.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.2.1 研究對象 PCOS伴不孕癥的患者。

1.2.2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)為2003年荷蘭鹿特丹PCOS會議修訂的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)；或者參照《婦科內(nèi)分泌學(xué)》 《中華婦科學(xué)》教材中PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國家《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》《中醫(yī)臨床治療術(shù)語》及《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中女性不孕和月經(jīng)失調(diào)的診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證。

1.2.2.3 研究類型 臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，不論是否采用盲法；試驗(yàn)組采用補(bǔ)腎活血類中藥治療，加或不加西藥，對照組單用西藥治療，西藥的品種不限。

1.2.2.4 給藥方法 可一種中藥配方持續(xù)給藥，也可擬定基本方根據(jù)月經(jīng)周期進(jìn)行加減；中藥可以內(nèi)服也可外敷，或兩者結(jié)合；療程不限。

1.2.2.5 療效指標(biāo) 評價(jià)總有效率和妊娠率，總有效率包括痊愈、顯效、有效，測量的指標(biāo)為卵泡發(fā)育、排卵評價(jià)、受孕率、激素水平、基礎(chǔ)體溫；評價(jià)安全性指標(biāo)為不良反應(yīng)，不良反應(yīng)涉及對肝腎功能的影響以及有無卵巢過度刺激綜合征（OHSS）、黃素化卵泡未破裂綜合征 (luteinized unruptured follicle syndrome，LUFS)、克羅米芬不良反應(yīng)等。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）卵泡膜細(xì)胞增殖癥等其他原因所致的與PCOS臨床和內(nèi)分泌征象相仿的疾病者；其男性不育癥，女性輸卵管不通、子宮因素等引起的不孕者；高泌乳素血癥，甲狀腺疾病等內(nèi)分泌疾??；嚴(yán)重肝腎功能不全者；入組前3個(gè)月內(nèi)使用激素者；有精神疾病不能依從者；過敏體質(zhì)者；（2）非臨床治療性綜述，專家治療經(jīng)驗(yàn)總結(jié)或個(gè)例。（3）采用非補(bǔ)腎活血類中藥治療的；研究方法為治療前后效果比較的；中藥聯(lián)合艾灸與西藥比較的；中藥聯(lián)用針灸與西藥比較的。

1.2.4 敏感性分析 依照排除方法進(jìn)行，有效分析該研究結(jié)果的可靠性以及合并效應(yīng)量的影響程度。

1.2.5 發(fā)表偏倚分析 在Meta分析結(jié)果中，以治療組的樣本數(shù)為縱坐標(biāo)，以對照組和治療組的療效比值比OR為橫坐標(biāo)對漏斗圖進(jìn)行繪制，分析判斷是否存在發(fā)表偏倚。

1.2.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。技術(shù)資料用比值比（OR），各效應(yīng)量均以95%置信區(qū)間（CI） 表示。各納入研究采用χ2檢驗(yàn)評價(jià)異質(zhì)性，對無異質(zhì)性（P＞0.10）的研究結(jié)果采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量，若有異質(zhì)性（P＜0.10），先分析產(chǎn)生異質(zhì)性的可能原因，必要時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。此外，采用森林圖表示Meta分析結(jié)果。

隨著公眾對全谷物營養(yǎng)健康概念認(rèn)知的深入，全谷物食品日益深入人心[1]。全麥粉及其制品在全谷物產(chǎn)業(yè)發(fā)展中所占比重高達(dá)50%以上。西方發(fā)達(dá)國家在應(yīng)用全麥粉類原料制作烘焙食品上的研究已取得很大進(jìn)步[2]。但是在我國，由于加工技術(shù)水平低、全麥粉起步較晚等問題，目前全麥粉及其制品所占消費(fèi)比重仍較低（不足總產(chǎn)的10%）[2]。饅頭作為我國的傳統(tǒng)主食，占小麥消費(fèi)總量的40%以上，若采用全麥饅頭代替普通饅頭，對我國居民健康飲食、膳食營養(yǎng)具有重大意義。但由于全麥饅頭普遍存在口感粗糙、氣味和色澤不佳的問題而難以推廣，我國全麥饅頭的口感品質(zhì)亟待解決。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)質(zhì)量評分 共檢索到57篇，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)有22篇，根據(jù)研究目的，將這22篇文獻(xiàn)分為兩類，分別是18篇補(bǔ)腎活血中藥+西藥組與西藥組，5篇補(bǔ)腎活血中藥組與西藥組，其中1篇文獻(xiàn)涉及到補(bǔ)腎活血中藥組，補(bǔ)腎活血中藥+西藥組與西藥組的比較，除1篇文獻(xiàn)是英文發(fā)表外，其余均是采用中文發(fā)表的。采用Jadad質(zhì)量評分法來對臨床研究文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：22篇文獻(xiàn)Jadad評分（改良后） ＜3分，為低質(zhì)量文獻(xiàn)，21篇只提到“隨機(jī)分組”無具體描述，其中僅10篇文獻(xiàn)提到了不良反應(yīng)。

2.2 發(fā)表性偏倚分析 在Meta分析結(jié)果中，以每個(gè)樣本OR值對數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤 [SE（logOR）]為縱坐標(biāo)，以對照組和治療組的療效比值OR為橫坐標(biāo)繪制漏斗圖，分析判斷發(fā)表性偏倚。結(jié)果表明：補(bǔ)腎活血中藥+西藥組與西藥組總有效率、妊娠率及不良反應(yīng)漏斗圖分布不對稱，表明可能存在發(fā)表性偏倚；補(bǔ)腎活血中藥組與西藥組妊娠率漏斗圖分布基本對稱，表明無發(fā)表偏倚。

2.3 敏感性分析

2.3.1 補(bǔ)腎活血中藥+西藥組與西藥組比較

2.3.1.1 總有效率 18篇RCT文獻(xiàn)中總有效例數(shù)在補(bǔ)腎活血中藥+西藥組與西藥組中分別為729/863，422/693，異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=18.44，自由度=17，P=0.36，I2=8%，認(rèn)為上述研究中無異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果見圖1。合并效應(yīng)值OR=3.83，95%置信區(qū)間[2.95，4.96]，統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性檢驗(yàn)Z=10.08，P＜0.00001，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示補(bǔ)腎活血中藥+西藥組與西藥組的總有效率有顯著性差異[1-18]。

圖1 補(bǔ)腎活血中藥+西藥組與西藥組總有效率比較

圖2 補(bǔ)腎活血中藥+西藥組與西藥組妊娠率比較

2.3.2 補(bǔ)腎活血中藥組與西藥組比較

2.3.2.1 總有效率 將5篇RCT文獻(xiàn)中總有效例數(shù)在補(bǔ)腎活血中藥組與西藥組中分別為97/137，90/132，異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=8.42，自由度=4，P=0.08，I2=52%，認(rèn)為上述研究中存在中度異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果見圖3，合并效應(yīng)值OR=1.10，95%置信區(qū)間為[0.65，1.87]，統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性檢驗(yàn)Z=0.37，P=0.71，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明補(bǔ)腎活血中藥單純應(yīng)用于PCOS與單用西藥在總有效率方面比較無優(yōu)勢[18-22]。

圖3 補(bǔ)腎活血中藥組與西藥組總有效率比較

2.3.2.2 妊娠率 將5篇RCT文獻(xiàn)中總?cè)焉锢龜?shù)在補(bǔ)腎活血中藥組與西藥組中分別為45/137，26/132，異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=2.89，自由度=4，P=0.58，I2=0%，認(rèn)為上述研究中無異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果見圖4。合并效應(yīng)值OR=2.22，95%置信區(qū)間 [1.24，3.98]，統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性檢驗(yàn)Z=2.68，P=0.007，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示補(bǔ)腎活血中藥組與西藥組的妊娠率有顯著性差異，但因納入的文獻(xiàn)被評為低質(zhì)量，所以不能有力證明補(bǔ)腎活血中藥組優(yōu)于單用西藥組[18-22]。

圖4 補(bǔ)腎活血中藥組與西藥組妊娠率比較

2.4 安全性分析 18篇補(bǔ)腎活血+西藥組與西藥組比較文獻(xiàn)中，提及不良反應(yīng)有10篇，其中2篇文獻(xiàn)報(bào)道對照組和治療組在治療期間均未觀察到不良反應(yīng)。10篇文獻(xiàn)發(fā)生不良反應(yīng)例數(shù)在補(bǔ)腎活血中藥+西藥組與西藥組中分別為23/412，57/319，異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=18.32，自由度=7，P=0.01，I2=62%，認(rèn)為上述研究中存在中度異質(zhì)性，對文獻(xiàn)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)部分文獻(xiàn)對記錄的不良反應(yīng)類型不完全相同，且統(tǒng)計(jì)方式也不完全一樣。采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果見圖5。合并效應(yīng)值OR=0.26，95%置信區(qū)間 [0.09，0.80]，統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性檢驗(yàn)Z=2.35，P=0.02，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明補(bǔ)腎活血+西藥組不良反應(yīng)發(fā)生率低于西藥組[1-10]。5篇補(bǔ)腎活血與西藥組比較文獻(xiàn)中對不良反應(yīng)沒有明確的記錄，無法分析。

圖5 補(bǔ)腎活血中藥+西藥組與西藥組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討論

PCOS發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要臨床表現(xiàn)為月經(jīng)不調(diào)、不孕等?，F(xiàn)代醫(yī)家將PCOS臨床癥狀分為5類：腎虛血瘀、腎虛肝郁、肝郁脾虛、肝腎陰虛、脾虛痰濕，其中[10]腎虛血瘀證型占39.09%，脾虛痰濕證型占32.72%，痰瘀互結(jié)證型占28.18%，可見腎虛血瘀是PCOS的主要證型之一。中醫(yī)認(rèn)為腎之陰精充盛，源泉不竭則天癸應(yīng)期而至，卵泡得濡養(yǎng)而生長發(fā)育成熟，腎之陽氣鼓動，氣血調(diào)暢，沖任盈滿，胞宮胞脈通達(dá)，排卵動力充足，卵子得以排出。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎為主的中藥含有調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸的功能，是促進(jìn)卵泡發(fā)育的一種行之有效的治療方法。

本文對檢索到的22篇以補(bǔ)腎活血中藥為主的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，得出補(bǔ)腎活血中藥聯(lián)合西藥治療PCOS的總有效率和妊娠率均明顯優(yōu)于單用西藥治療，且聯(lián)合治療的不良反應(yīng)更少，安全性更高；單用補(bǔ)腎活血中藥治療PCOS的妊娠率優(yōu)于單用西藥治療，但總有效率方面差異不大，但由于18篇的中西藥聯(lián)合應(yīng)用與西藥單用的文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚，且文獻(xiàn)Jadad評分較低，影響了結(jié)果的可靠性；5篇單用補(bǔ)腎活血中藥與西藥比較的文獻(xiàn)雖無發(fā)表偏倚，但因文獻(xiàn)樣本量小，存在異質(zhì)性，同樣影響了本次研究結(jié)果的可靠性。建議今后臨床研究注重研究方法學(xué)的科學(xué)性，如采用“盲法”“隨機(jī)數(shù)字表”等，同時(shí)擴(kuò)大樣本量，如采用“多中心”臨床研究，以增加結(jié)果的可靠性，增強(qiáng)證據(jù)的級別。