骨疏寧片聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)2型糖尿病合并絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者骨密度及骨代謝的影響

辛瑞文 祝健紅 楊文龍 楊鳳云*

1. 江西醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校外科, 江西 上饒 334000 2. 江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院(江西省中醫(yī)院、江西省骨傷醫(yī)院)關(guān)節(jié)骨科, 江西 南昌 330006

伴隨我國(guó)居民生活水平的不斷提升以及社會(huì)老齡化的程度加劇，近年來(lái)常見病越來(lái)越受到人們的關(guān)注，近年來(lái)2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)的發(fā)病率一直在上升，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量[1]。骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis, OP)是一種日益增長(zhǎng)的全球性健康問(wèn)題，其特征在于骨組織微結(jié)構(gòu)的減少和惡化，從而增加了骨質(zhì)疏松和骨折的易感性[2]。它主要影響老年人群，絕經(jīng)后婦女患病率高。據(jù)估計(jì)，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥占骨質(zhì)疏松癥的80%。同時(shí)，近年來(lái)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示[3-4]，T2DM和OP關(guān)系密切，我國(guó) T2DM 患者當(dāng)中，合并有骨質(zhì)疏松癥的比例也逐年升高。因此，當(dāng)前 T2DM 合并骨質(zhì)疏松逐漸成為了繼發(fā)型骨質(zhì)疏松癥的研究熱點(diǎn)之一。同時(shí)關(guān)注T2DM和OP骨健康為廣大學(xué)者所認(rèn)同，血糖的控制情況在一定程度上影響骨密度[5-6]。自從Mundy等[7]發(fā)現(xiàn)他汀類藥物在促進(jìn)骨形成當(dāng)中的潛力，越來(lái)越多的學(xué)者關(guān)注他汀類藥物治療骨質(zhì)疏松癥作用。他汀類藥物可以顯著上調(diào)成骨細(xì)胞骨形態(tài)發(fā)生蛋白2(bone morphogenetic protein,BMP2)分子的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)骨形成，改善骨代謝和骨密度，以此來(lái)治療骨質(zhì)疏松癥。本研究觀察了骨疏寧片聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)OP伴T2DM患者骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)及骨密度的影響，以探討骨疏寧片聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)OP伴T2DM早期改善作用，利于OP伴T2DM治療的優(yōu)化選擇。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2 型糖尿病參照 1999 年世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的標(biāo)準(zhǔn)，骨質(zhì)疏松癥參照2011 年《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南》制定的標(biāo)準(zhǔn)。選取2015年7月至2016 年7月在我院就診的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥合并2型糖尿病患者343例。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 年齡在50～65歲；② 2型糖尿病診斷明確；③ 自愿受試，簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 患骨質(zhì)疏松性骨折需住院者；② 絕經(jīng)年限<5年；③ 有影響骨代謝的慢性疾病；④ 嚴(yán)重暴力所致骨折、殘廢、喪失勞動(dòng)能力者；⑤ 其他類型的糖尿病；⑥ 長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素或其他影響骨代謝藥物；⑦ 處于糖尿病急性并發(fā)癥期。

按照納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，共納入符合條件的絕經(jīng)后2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥患者124例作為研究對(duì)象。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法，將患者分為治療組和對(duì)照組，每組62例。治療組：年齡50～65歲，平均年齡為(55.4±6.7)歲，體質(zhì)量指數(shù)為22.2±1.8；對(duì)照組：年齡51～65歲，平均年齡為(55.5±7.7)歲，體質(zhì)量指數(shù)為22.4±1.6。兩組患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本次研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

所有患者給予鈣爾奇D (600 mg/片)，每次1片，每日1次，作為基礎(chǔ)治療；對(duì)照組給予阿托伐他汀(10 mg/片，輝瑞制藥有限公司生產(chǎn))，口服治療，每晚 1 次。治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予骨疏寧片 (淫羊藿、肉蓯蓉、何首烏、丹參、枸杞子、仙茅、杜仲、巴戟天、茱萸、骨碎補(bǔ)、續(xù)斷、僵蠶、狗脊、獨(dú)活等藥物制作而成)治療，每次3片，每日3次，口服。全部患者均完成了周期為1年的治療，并在治療期間對(duì)其有效性及安全性進(jìn)行了的隨訪監(jiān)測(cè)。

1.3 觀察指標(biāo)

采用美國(guó) Hologic 公司生產(chǎn)的 Discovery Wi 骨密度儀測(cè)量?jī)山M患者治療前、治療后12個(gè)月腰椎 L1～4及左側(cè)股骨頸的骨密度。分別于治療前和治療12個(gè)月后抽取2 組患者5 mL靜脈血，分離血清，采用雙抗體夾心 ELISA 法通過(guò)CUSABIO試劑盒(武漢華美生物工程有限公司)，測(cè)定I型前膠原氨基末端(N端)前肽(procollagen type I N-terminal propetide，PINP)、I型膠原羧基末端肽(type I collagen carboxy-terminal peptide，CTX)，具體步驟按試劑盒說(shuō)明書操作。疼痛改善情況使用視覺疼痛評(píng)分(VAS)進(jìn)行評(píng)估，在紙上面劃一條10 cm的橫線，橫線的一端為0，表示無(wú)痛；另一端為10，表示劇痛；中間部分表示不同程度的疼痛。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 治療前后患者VAS 評(píng)分改變

治療前，兩組患者的VAS評(píng)分比較無(wú)明顯異常，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0. 05)；治療后6及12個(gè)月后，兩組患者VAS評(píng)分明顯降低，治療組對(duì)VAS影響明顯優(yōu)于對(duì)照組，兩組VAS 值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0. 05)，詳見表1。

表1 兩組治療后VAS評(píng)分改變情況Table 1 Changes in VAS of the two groups of patients

注：與對(duì)照組比較，#P<0. 05；與治療前比較，*P<0. 05。

2.2 治療前后骨密度的改變

治療前兩組患者腰椎及髖部骨密度(bone mineral density,BMD)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療12個(gè)月后兩組L1～4椎體、髖部的BMD明顯升高(P<0.05)，而治療組明顯高于對(duì)照組(P<0. 05)，見表2。

表2 兩組間BMD的比較Table 2 Comparison of BMD between the

注：與對(duì)照組比較，#P<0. 05；與治療前比較，*P<0. 05。

2.3 血清骨代謝指標(biāo)的變化

治療前，兩組患者血清P1NP及CTX 水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后12個(gè)月，兩組血清 P1NP 的水平明顯升高，而CTX 水平明顯下降，和對(duì)照組比較，治療組血清P1NP及CTX 水平改變更為明顯(P<0.05)，見表3。

表3 兩組間血清P1NP及CTX 水平比較Table 3 Comparison of serum P1NP and CTX levels between the two groups

注：與對(duì)照組比較，#P<0. 05；與治療前比較，*P<0. 05。

3 討論

OP是多種原因引起的一種骨病，以單位體積內(nèi)骨組織量減少為特點(diǎn)，它的基本原因是由于骨代謝過(guò)程中骨吸收和骨形成的相對(duì)平衡被打破，導(dǎo)致骨重建過(guò)程中的骨溶解顯著大于骨生成，使骨密度逐漸減少而引起的臨床癥狀，主要以骨骼疼痛、易于骨折為特征。糖尿病是一種有多種并發(fā)癥的代謝性疾病，糖尿病性骨病也是其中的一種，成為長(zhǎng)期嚴(yán)重疼痛和功能障礙的主要原因，嚴(yán)重影響糖尿病患者的生活質(zhì)量。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥嚴(yán)重地影響著患者的生活質(zhì)量，患者不僅周身疼痛，還伴有身高降低、駝背、骨折等臨床癥狀。而糖尿病患者空腹血糖升高、胰島素分泌減少造成骨代謝加速，進(jìn)一步導(dǎo)致了骨量的流失，所以絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者常常合并2型糖尿病。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為骨質(zhì)疏松發(fā)生的根本原因是腎精虧損導(dǎo)致的，因此在臨床上中醫(yī)使用補(bǔ)腎強(qiáng)骨的方案治療骨質(zhì)疏松并取得較好的療效。本研究中使用的骨疏寧片以補(bǔ)腎化瘀為主要目標(biāo)，片劑中含有淫羊霍、肉蓯蓉、何首烏、丹參、巴戟天、骨碎補(bǔ)等多種名貴中草藥。方中的多種藥物如淫羊霍、巴戟天、骨碎補(bǔ)、杜仲等藥物都具有較好的補(bǔ)腎益精壯骨等功效。臨床研究[8]證實(shí)了骨疏寧片具有較好的提高患者骨密度的效果，同時(shí)改善原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者的骨骼疼痛。

他汀類藥物是降脂藥物，常規(guī)用于治療高脂血癥，具有減少動(dòng)脈硬化、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等作用[9]。在過(guò)去的二十年中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可以有助于骨再生。近年來(lái)的研究[10]已經(jīng)證明，他汀類藥物通過(guò)促進(jìn)骨髓間充質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，上調(diào)骨形成蛋白-2(BMP-2)和下調(diào)成骨細(xì)胞凋亡而增加骨生成。另外，他汀類藥物可通過(guò)抑制破骨細(xì)胞分化和活性來(lái)減少骨吸收。體外實(shí)驗(yàn)表明他汀類藥物可誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，改善人或動(dòng)物成骨細(xì)胞系的成骨。他汀類藥物已被證明[11]對(duì)體內(nèi)骨形成和骨礦物質(zhì)密度具有積極作用，局部應(yīng)用他汀類藥物可以促進(jìn)去卵巢大鼠的骨折愈合。因此，他汀類藥物被認(rèn)為是一種雙模式作用藥物。這些研究表明他汀類藥物對(duì)骨質(zhì)疏松癥骨折的的防治有巨大的潛力。

本研究中對(duì)2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥給予骨疏寧片聯(lián)合阿托伐他汀治療，經(jīng)過(guò)12個(gè)月隨訪，發(fā)現(xiàn)兩組女性患者髖部及腰椎骨密度明顯提高，這可能和骨疏寧片聯(lián)合阿托伐他汀促進(jìn)成骨、抑制破骨以及減少高血糖對(duì)骨代謝的影響有關(guān)。研究表明[12]高糖毒性能夠影響骨代謝，不僅使骨形成的礦化小結(jié)形態(tài)不規(guī)則，導(dǎo)致骨礦鈣質(zhì)沉積異常，還能引起滲透性利尿使尿鈣、尿磷排出增加，骨量減少。骨疏寧片可以刺激骨代謝，促進(jìn)骨形成。P1NP 和 CTX 是目前國(guó)際上公認(rèn)的敏感性相對(duì)較好并且能夠反映骨形成和骨吸收的指標(biāo)。筆者研究中發(fā)現(xiàn)骨疏寧片聯(lián)合阿托伐他汀可以顯著改變患者體內(nèi)P1NP 和 CTX水平，改善骨代謝水平。由于糖尿病出現(xiàn)的多種并發(fā)癥均會(huì)影響骨代謝，而阿托伐他汀具有降脂和促進(jìn)骨形成的雙重作用，這可能是骨疏寧片聯(lián)合阿托伐他汀取得較好結(jié)果的原因。

總之，阿托伐他汀聯(lián)合骨疏寧片可用于2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥的治療，改善骨代謝和增加骨密度，其效果優(yōu)于單純應(yīng)用阿托伐他汀。兩者聯(lián)合使用是一種適合治療2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥的方法，值得推廣。