鮭魚降鈣素注射液與唑來(lái)膦酸鈉注射液治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的臨床療效對(duì)比

鄒藝 李笑 王倩 胡瑛 盛霞 胡玲

南昌大學(xué)第三附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科, 江西 南昌 330000

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis, OP)是最常見的全身性骨代謝疾病,以骨量降低，骨組織微結(jié)構(gòu)損壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征[1]。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis, PMO)是原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中的常見類型，在女性絕經(jīng)后 5～10 年內(nèi)多發(fā)，是女性絕經(jīng)后的退行性改變，與絕經(jīng)后女性卵巢功能衰退、體內(nèi)雌激素水平下降，致骨吸收超過(guò)骨形成有關(guān)。既往研究表明，雌激素可以降低破骨細(xì)胞活性、刺激成骨細(xì)胞生成、促進(jìn)降鈣素分泌。當(dāng)雌激素水平下降時(shí)，破骨細(xì)胞活躍，骨吸收超過(guò)骨形成，阻礙骨膠原的成熟、轉(zhuǎn)化及骨鈣鹽沉積[2]；雌激素水平降低，抑制甲狀旁腺素(parathyroid hormone， PTH)分泌，腎臟合成 1,25(OH)2 D3 能力減低，腸道鈣離子吸收減少，負(fù)鈣平衡，最終引起 PMO[3]。絕經(jīng)后女性在雌激素水平下降及年齡增加的雙重作用下，骨量丟失加速，骨密度下降明顯，骨折風(fēng)險(xiǎn)不斷增加，成為僅次于心腦血管疾病的危害較大的慢性非傳染性代謝性骨病[4]。有效的抗骨質(zhì)疏松治療可以增加骨密度，改善骨質(zhì)量，顯著降低骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)?？构琴|(zhì)疏松癥藥物按作用機(jī)制可分為骨吸收抑制劑、骨形成促進(jìn)劑、其他機(jī)制類藥物及傳統(tǒng)中藥。本研究探討了兩種骨吸收抑制劑鮭魚降鈣素與唑來(lái)膦酸鈉注射液在治療絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥3年后骨密度、骨質(zhì)疏松性骨痛及不良反應(yīng)等方面的臨床對(duì)比，以期為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的治療提供一定的臨床依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1研究對(duì)象：選取 2010 年 2 月至 2016年 2 月在南昌大學(xué)第三附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科治療的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者 82 例。其中42 例患者使用唑來(lái)膦酸注射液治療，另外40 例患者使用鮭魚降鈣素注射液治療。所有患者均口服鈣制劑(碳酸鈣 D3，600 mg/d)和骨化三醇(0.25 μg /d)為基礎(chǔ)治療方案。治療前采用美國(guó)HOLOGIC 公司生產(chǎn)雙能 X 線吸收檢測(cè)法(dual-energy X-ray absorptiometry,DXA)行骨密度測(cè)定，并全部診斷為骨質(zhì)疏松癥。所有患者的年齡及病情的嚴(yán)重程度無(wú)明顯區(qū)別，具有一定的可比性。以上病例采用回顧性方法查閱，在我院病案室進(jìn)行檢索，病歷信息完整可靠，診療經(jīng)過(guò)詳細(xì)。

1.1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)：基于雙能 X 線骨密度儀測(cè)得的骨密度，參照 2011年 WHO推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)：與健康成人骨峰值比較，骨密度結(jié)果以T值表示，T值大于-1 為正常；-1 至-2.5 為骨密度低；小于-2.5 為骨質(zhì)疏松，骨質(zhì)疏松患者伴脆性骨折病史則診斷為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松。

1.1.3納入標(biāo)準(zhǔn)：①自然絕經(jīng)>1年；②年齡 50～75歲；③符合上述 OP 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.4排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性 OP、特發(fā)性O(shè)P；②嚴(yán)重肝腎功能異常；③近期使用過(guò)免疫抑制劑、肝素或者雙膦酸鹽、糖皮質(zhì)激素等影響骨代謝的藥物；④患有其他代謝性骨病或者影響骨代謝的疾病。

1.2 研究方法

1.2.1分組與治療方法：唑來(lái)膦酸鈉注射液(商品名：密固達(dá)，瑞士諾華公司)組患者42 例，給予靜脈滴注， 5 mg/次，勻速滴注 15 min 以上，靜滴前后分別給予 500 mL 0.9%氯化鈉注射液水化，每年給藥 1 次。用藥前評(píng)估患者的腎功能，用藥前1天給予雙氯芬酸鈉緩釋片75 mg口服，以降低急性期反應(yīng)發(fā)生率，如頭痛、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、肌痛等。鮭魚降鈣素注射液(商品名：密蓋息，瑞士諾華公司)組患者40 例，每日肌肉注射 50 IU，連續(xù)治療 14 天后改隔日一次，治療 1 個(gè)月后改為 1 周 2 次，每年治療 3個(gè)月。兩組患者均配合碳酸鈣 D3 及骨化三醇作為基礎(chǔ)治療。在藥物治療的同時(shí)，我院營(yíng)養(yǎng)科醫(yī)師也給予了膳食指導(dǎo)：避免吸煙、限制飲酒；進(jìn)食含鈣豐富的食物(如豆腐、高鈣奶、小蝦皮、紫菜、海帶等)；增加光照時(shí)間及運(yùn)動(dòng)，每天不小于 1 h。

1.2.2觀察指標(biāo)：①基本情況：姓名、性別、年齡、體重、身高、體質(zhì)量指數(shù)(bone mass index,BMI=體重/身高2)；②骨密度(BMD)測(cè)定：治療前后所有患者均由我院骨密度檢查室同一專業(yè)技術(shù)人員使用同一臺(tái)機(jī)器進(jìn)行DXA測(cè)定腰椎(L1～4)及雙側(cè)股骨頸的骨密度。DXA檢測(cè)腰椎1～4、左側(cè)股骨頸骨密度變異系數(shù)分別為1.26%、2.34%；③臨床常規(guī)生化指標(biāo)測(cè)定：治療前后均留取晨起空腹血標(biāo)本，進(jìn)行血清肌酐、血磷、血鈣、骨堿性磷酸酶檢測(cè)；④骨痛癥狀療效評(píng)價(jià)：以視覺(jué)模擬標(biāo)度尺(visual analogue scale,VAS)評(píng)分。不能承受疼痛定為 3 分；非常疼痛，但患者可以承受定為 2 分；感覺(jué)到疼痛，但對(duì)日常生活沒(méi)有較大影響定為 1分。療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：a 顯著有效：疼痛降低 2 分；b 有效：疼痛降低 1 分；c 無(wú)效：疼痛沒(méi)有變化，甚至加重?？傆行?有效率+顯效率。

2 結(jié)果

2.1 兩組受試者一般資料的比較

鮭魚降鈣素組和唑來(lái)膦酸鈉組所有受試者的平均年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、絕經(jīng)年限差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組受試者一般資料的比較Table 1 General imformation between two

2.2 兩組受試者治療前后生化指標(biāo)變化

兩組患者的血鈣、血磷、骨堿性磷酸酶及血肌酐水平在治療前后均無(wú)顯著性差異，比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表 2 兩組組內(nèi)治療前后生化指標(biāo)變化Table 2 Biochemical indicators before and after treatment in each

2.3 兩組患者治療前后BMD比較

唑來(lái)膦酸鈉組和鮭魚降鈣素組在治療前進(jìn)行骨密度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者治療3年后骨密度均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。唑來(lái)膦酸組骨密度在治療后較鮭魚降鈣素組升高更顯著，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后BMD變化Table 3 BMD between two groups before and after

注：與治療前比較，*P<0.05；與鮭魚降鈣素注射液組比較，△P<0.05。

2.4 兩組患者治療前后疼痛癥狀變化

兩組患者治療后疼痛癥狀有不同程度改善，鮭降鈣素組改善更明顯，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者在治療后疼痛癥狀比較Table 4 Comparison of the pain symptoms between two groups before and after treatment

注：與唑來(lái)膦酸組比較，*P<0.05。

2.5 不良反應(yīng)

唑來(lái)膦酸組用藥前 1 天給予雙氯芬酸鈉緩釋片口服，靜滴前后分別給予生理鹽水水化，以降低如頭痛、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛等急性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。在連續(xù)3年的治療過(guò)程中，唑來(lái)膦酸組出現(xiàn)發(fā)熱、流感樣癥狀及疼痛等不良反應(yīng)共計(jì)12人次，發(fā)生率為9.52 %。鮭魚降鈣素注射液組在連續(xù)3年的治療過(guò)程中出現(xiàn)惡心、嘔吐、面色潮紅及頭暈等不良反應(yīng)共計(jì)23人次，發(fā)生率為19.16 %，均給予對(duì)癥處理，癥狀均緩解。

3 討論

目前骨質(zhì)疏松癥的治療藥物主要包括鈣制劑、維生素 D、雙膦酸鹽類、降鈣素類、雌激素及選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、甲狀旁腺素、中醫(yī)中藥等。唑來(lái)膦酸鈉及鮭魚降鈣素作為抗骨吸收的一線藥物，在臨床上廣泛應(yīng)用。唑來(lái)膦酸獨(dú)特的雙氮結(jié)構(gòu)，與骨組織有高度親和力，作用周期長(zhǎng)，通過(guò)多種方式影響破骨細(xì)胞聚集、分化和吸收，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡[5]。David等[6]、Poole等[7]大量研究表明，唑來(lái)膦酸抑制骨量流失，在增加骨密度有很好的效果。孫敬華等[8]、宋延云等[9]學(xué)者研究表明，注射型唑來(lái)膦酸鈉對(duì)于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，可明顯緩解患者骨痛，提高患者生活質(zhì)量，增骨密度，減低骨折發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。鮭魚降鈣素能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞的形成，增加骨礦含量，改善骨結(jié)構(gòu)。并且減少破骨細(xì)胞的活性和數(shù)量，抑制骨吸收，降低骨轉(zhuǎn)化率，從而達(dá)到增加骨密度效果。同時(shí)降鈣素具有抑制疼痛介質(zhì)釋放，阻滯其受體、增加?-內(nèi)啡肽的釋放，具有周圍與中樞性雙重止痛的作用，適用于痛性骨質(zhì)疏松癥[10]。張煒等[11]報(bào)道鮭魚降鈣素在較短時(shí)間內(nèi)可以達(dá)到改善 PMO 患者的骨痛癥狀，并能有效增加骨量。作為兩種臨床廣泛使用的抗骨吸收注射劑，其療效及不良反應(yīng)等方面臨床對(duì)比研究目前不多見。

本研究?jī)山M患者在連續(xù)治療3年后，BMD與基線相比均得到顯著提高。而唑來(lái)膦酸鈉組提高骨密度更為顯著。兩組患者治療前后以VAS評(píng)分評(píng)估患者骨痛情況。連續(xù)治療3年后兩組患者VAS 評(píng)分均較基線水平降低，但鮭魚降鈣素組VAS 評(píng)分較唑來(lái)膦酸鈉組顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P<0.05。提示在緩解骨質(zhì)疏松性骨痛方面，降鈣素有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。同時(shí)本研究中唑來(lái)膦酸組在連續(xù)3年的治療過(guò)程中，出現(xiàn)發(fā)熱、流感樣癥狀及疼痛等不良反應(yīng)共計(jì)12人次，發(fā)生率為9.52 %; 鮭魚降鈣素組出現(xiàn)惡心、嘔吐、面色潮紅及頭暈等不良反應(yīng)共計(jì)23人次，發(fā)生率為19.16 %。但因兩組患者的年注射頻次不同，且唑來(lái)膦酸組在注射前后采取一定的預(yù)防措施，故在本研究中兩者的不良反應(yīng)發(fā)生率可比性不強(qiáng)。在臨床上，鮭魚降鈣素及唑來(lái)膦酸鈉注射液的適應(yīng)對(duì)象和不良反應(yīng)有一定的區(qū)別，且唑來(lái)膦酸鈉注射液價(jià)格昂貴，需全面評(píng)估，同時(shí)在藥物選擇方面應(yīng)綜合考慮患者的具體病情及適應(yīng)癥。

綜上所述，本研究證明唑來(lái)膦酸鈉注射液與鮭魚降鈣素注射液治療3年均可以有效提高絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度，在本研究中唑來(lái)膦酸鈉組表現(xiàn)出更優(yōu)效果。兩種治療均有效減輕了患者的骨質(zhì)疏松性骨痛癥狀，鮭魚降鈣素組臨床療效更明顯。但本研究樣本量較小，研究時(shí)間較短，沒(méi)有進(jìn)一步對(duì)患者后續(xù)是否發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折進(jìn)行隨訪，而骨質(zhì)疏松治療的最終目標(biāo)是降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。研究顯示藥物治療只能降低 40%～70%的骨折風(fēng)險(xiǎn)[12]，所以有關(guān)骨質(zhì)疏松性骨折的藥物療效有待進(jìn)一步探索。