老年2型糖尿病患者正常甲狀腺功能與骨密度的相關(guān)性研究

程海燕 吳文君 卜瑞芳

南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 無錫 214000

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)與骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)皆為老年人群的常見病，隨著社會(huì)人口的老齡化，兩者的發(fā)病率顯著增高[1-2]。越來越多的研究表明糖尿病影響骨轉(zhuǎn)換及骨骼的完整性，是繼發(fā)性O(shè)P的一個(gè)重要因素[3]。糖尿病還常伴隨甲狀腺功能的異常，而異常的甲狀腺功能對糖代謝及骨代謝均產(chǎn)生不良影響[4-5]。近年研究表明促甲狀腺激素(TSH)在正常范圍內(nèi)的降低亦與骨密度(bone mineral density，BMD)的下降及骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)[6-8]，但目前關(guān)于糖尿病患者正常范圍內(nèi)的甲狀腺功能與骨代謝的關(guān)系仍不甚明了。本研究擬探討老年T2DM患者正常甲狀腺功能與BMD的關(guān)系，以期為OP的防治提供臨床依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧分析2011年1月至2016年12月在我院內(nèi)分泌科住院治療的老年T2DM患者共515例，其中男性208例，年齡60～90歲，平均(71.11±7.34)歲，女性307例，年齡60～91歲，平均(70.50±7.45)歲，所有研究對象符合以下入排標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥60歲的老年T2DM患者(其中女性需絕經(jīng)≥5年)，糖尿病診斷依據(jù)1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②甲狀腺功能在正常范圍內(nèi)，即0.49≤TSH≤4.91mIU/L；③均行雙能X線骨密度檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿病、妊娠糖尿病、其他特殊類型糖尿??；②并發(fā)低血糖昏迷、糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲綜合癥；③合并感染、惡性腫瘤、嚴(yán)重的肝腎心功能不全；④既往有甲狀腺疾病史；⑤連續(xù)應(yīng)用抗骨質(zhì)疏松藥物(如鈣劑、維生素D、雙膦酸鹽或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑等)超過12個(gè)月；應(yīng)用糖皮質(zhì)激素者；⑥合并骨折、其他骨科或風(fēng)濕科疾病者；⑦40歲以下絕經(jīng)或行卵巢子宮切除術(shù)者。

1.2 研究方法

收集患者一般資料，包括性別、年齡、糖尿病病程、吸煙史、血糖控制情況、甲狀腺疾病史以及骨代謝相關(guān)疾病及藥物應(yīng)用史等。測量并記錄研究對象體重、身高，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)，BMI=體重(kg)/身高(m)2，吸煙指數(shù)=每天吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù)。

所有研究對象過夜禁食8～10 h后清晨空腹采血，檢測空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HBA1C)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、堿性磷酸酶(AKP)、25羥維生素D(25-OH-VD)、促甲狀腺激素(TSH)、游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)。血生化指標(biāo)采用Beckman Unicel DXC-800全自動(dòng)生化儀測定，HBA1C采用Bio-Rad D-10全自動(dòng)糖化血紅蛋白儀測定，甲狀腺功能采用化學(xué)發(fā)光法測定(試劑盒由Beckma Coulter提供)，25-OH-VD采用ELISA法(試劑盒由Immunodiagnostic Systems Limited提供)。

所有研究對象均行雙能X線骨密度檢測并記錄患者腰椎L1～4、左側(cè)股骨BMD值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 甲狀腺功能正常的老年T2DM患者一般資料及臨床指標(biāo)

515例甲狀腺功能正常的老年T2DM患者一般資料及臨床指標(biāo)檢測值見表1，其中男性208例，脊柱L1～4及左側(cè)股骨BMD值分別為(1.169±0.185)g/cm2、(0.984±0.125)g/cm2，女性307例，脊柱L1～4及左側(cè)股骨BMD值分別為(0.936±0.167)g/cm2、(0.841±0.158)g/cm2。男性脊柱L1～4及左側(cè)股骨BMD值均顯著高于女性(P均<0.01)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 甲狀腺功能正常的老年T2DM患者一般資料及臨床指標(biāo)檢測值Table 1 General characteristics and clinical indicators of elderly T2DM patients with normal thyroid function

2.2 脊柱L1～4及左側(cè)股骨BMD與各項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)分析

Pearson相關(guān)分析顯示，甲狀腺功能正常的老年T2DM患者脊柱L1～4BMD與吸煙指數(shù)、BMI、25-OH-VD呈正相關(guān)(r值分別為0.181、0.237、0.113，P<0.05或P<0.01)，與TC、AKP呈負(fù)相關(guān)(r值分別為-0.113、-0.205，P<0.05或P<0.01)，與年齡、糖尿病病程、FBG、HBA1C、TG、LDL、HDL、TSH、FT4、FT3無相關(guān)(P>0.05)；左側(cè)股骨BMD與吸煙指數(shù)、BMI、25-OH-VD呈正相關(guān)(r值分別為0.150、0.217、0.124，P<0.01)，與年齡、糖尿病病程、AKP呈負(fù)相關(guān)(r值分別為-0.254、-0.140、-0.291，P<0.05或P<0.01)，與FBG、HBA1C、TG、TC、LDL、HDL、TSH、FT4、FT3無相關(guān)(P>0.05)。(見表2)

表2 BMD與各項(xiàng)指標(biāo)的Pearson相關(guān)分析Table 2 Pearson’s correlation analysis between BMD and other indicators

注：*P<0.05；**P<0.01。

2.3 脊柱L1～4及左側(cè)股骨BMD影響因素的多元線性逐步回歸分析

分別以脊柱L1～4及左側(cè)股骨BMD為因變量，以性別、年齡、糖尿病病程、吸煙指數(shù)、BMI、FBG、HBA1C、TC、AKP、25-OH-VD、TSH、FT4、FT3為自變量，行多元線性逐步回歸分析顯示，BMI是脊柱L1～4BMD的獨(dú)立保護(hù)因素(β=0.012，P<0.01)，女性是脊柱L1～4BMD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(β=-0.218，P<0.01)；BMI是左側(cè)股骨BMD的獨(dú)立保護(hù)因素(β=0.010，P<0.01)，女性、年齡、AKP是左側(cè)股骨BMD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(β值分別為-0.118、-0.006、-0.001，P<0.01)。(見表3)

表3 BMD影響因素的多元線性逐步回歸分析

2.4 男女亞組脊柱L1～4及左側(cè)股骨BMD影響因素的多元線性逐步回歸分析

進(jìn)一步將整體人群分為男女亞組，分別以男女亞組患者脊柱L1～4及左側(cè)股骨BMD為因變量，以性別、年齡、糖尿病病程、吸煙指數(shù)、BMI、FBG、HBA1C、TC、AKP、25-OH-VD、TSH、FT4、FT3為自變量，行多元線性逐步回歸分析顯示：女性患者中，BMI、TSH是脊柱L1～4BMD的獨(dú)立保護(hù)因素(β值分別為0.008、0.036，P<0.05或P<0.01)，年齡是脊柱L1～4BMD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(β=-0.005，P<0.01)；BMI是左側(cè)股骨BMD的獨(dú)立保護(hù)因素(β=0.010，P<0.01)，年齡、AKP是左側(cè)股骨BMD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(β值分別為-0.008、-0.001，P<0.05或P<0.01)；男性患者中，BMI是脊柱L1～4及左側(cè)股骨BMD的獨(dú)立保護(hù)因素(β值分別為0.018、0.009，P<0.05或P<0.01)，年齡是左側(cè)股骨BMD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(β=-0.004，P<0.05)，(見表4)。

表4 不同性別患者BMD影響因素的多元線性逐步回歸分析Table 4 Multivariate linear stepwise regression analysis of risk factors for BMD by gender

4 討論

OP已增長為人類第六大常見慢性病，常導(dǎo)致老年人骨量下降、骨折發(fā)病率增加、后期致死致殘率升高[1-2]。原發(fā)性O(shè)P常合并繼發(fā)性因素，糖代謝及甲狀腺功能異常是常見病因。糖尿病可通過高糖直接影響成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞數(shù)量及活性、胰島素及胰島素樣生長因子、終末期糖基化產(chǎn)物、降糖藥物等多途徑影響骨代謝，造成骨吸收大于骨形成[3]；甲狀腺激素對骨代謝亦具有調(diào)節(jié)作用，甲亢可因高骨轉(zhuǎn)換及負(fù)鈣平衡引起OP，甲減可因低骨轉(zhuǎn)換引起骨代謝障礙，造成骨量減少或OP[5]。老年糖尿病患者是OP的高危者，甲狀腺功能在正常范圍內(nèi)對其骨代謝的影響目前仍不明確，本研究結(jié)果結(jié)合既往文獻(xiàn)的分析將有助于對OP高危人群的早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)。

國外已有研究探討正常范圍內(nèi)TSH水平與骨代謝的關(guān)系，但結(jié)果頗具爭議。Mazziotti等[6]發(fā)現(xiàn)在絕經(jīng)后女性中，正常范圍內(nèi)TSH與腰椎骨折發(fā)生呈正相關(guān)；Noh等[7]研究表明在非肥胖老年婦女中，正常范圍內(nèi)TSH與腰椎BMD呈正相關(guān)；而Lee等[8]發(fā)現(xiàn)在老年婦女中，正常范圍內(nèi)低濃度的TSH水平與股骨BMD下降及骨結(jié)構(gòu)減弱有關(guān)，與腰椎BMD無相關(guān)，在老年男性中正常范圍內(nèi)TSH與股骨及腰椎BMD均無相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能正常的老年T2DM患者脊柱L1～4及左側(cè)股骨BMD與TSH、FT4、FT3均無相關(guān)，但進(jìn)一步將整體人群分為男女亞組后行多元線性逐步回歸分析發(fā)現(xiàn)，老年女性亞組中，正常范圍內(nèi)TSH是脊柱L1～4BMD的獨(dú)立保護(hù)因素，與左側(cè)股骨BMD無顯著相關(guān)，這與Noh等[7]研究基本一致；而老年男性亞組中，正常范圍內(nèi)TSH與脊柱L1～4及左側(cè)股骨BMD均無顯著相關(guān)，這與Lee等[8]報(bào)道一致。Abe等[9]通過動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，TSHR基因敲除(TSHR-/-)小鼠的BMD顯著降低，且補(bǔ)充足量甲狀腺提取物后并不能改善已降低的BMD水平；后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)TSH可通過抑制JNK/c-jun和NFKB信號傳導(dǎo)通路直接影響骨形成、骨吸收及破骨細(xì)胞的存活；TSH還可通過抑制LRP-5和Flk-1表達(dá)抑制成骨細(xì)胞分化、進(jìn)而抑制骨重建；提示TSH存在多條不依賴于甲狀腺激素水平的對骨代謝的直接調(diào)控通路，為本研究結(jié)果提供了一定的理論依據(jù)支持。

本研究亦發(fā)現(xiàn)正常范圍內(nèi)TSH對老年T2DM患者BMD的影響具有性別差異，這與Lee等[8]報(bào)道一致，分析其原因，首先要考慮男女之間性激素差異的影響。Roef等[10]研究表明甲狀腺功能僅影響男性一生中骨發(fā)育成熟期的峰值骨量，在50歲以上的老年男性中并未發(fā)現(xiàn)TSH與BMD存在相關(guān)性，與本研究結(jié)果一致。而女性由于一生中雌激素水平的波動(dòng)造成不同年齡段骨代謝影響因素的權(quán)重相對男性復(fù)雜，雌激素可通過直接和間接作用促進(jìn)破骨細(xì)胞的凋亡，也通過細(xì)胞因子促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖和分化，導(dǎo)致骨形成大于骨吸收[11]，由此我們推測絕經(jīng)前女性雌激素的參與可能會(huì)削弱甚至抵消正常范圍內(nèi)低水平TSH對骨代謝的負(fù)性影響。而老年女性，由于雌激素的撤退，TSH與骨代謝的關(guān)系得以“水落石出”，但這需要進(jìn)一步研究證實(shí)。此外，本研究納入的男性樣本量顯著少于女性，這可能也是削弱老年男性TSH與BMD關(guān)系的另一原因，需后續(xù)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量以求證。

除性別差異外，本研究還發(fā)現(xiàn)正常范圍內(nèi)的TSH對老年T2DM患者BMD的影響還因BMD檢測部位而異。Sun等[12]發(fā)現(xiàn)給卵巢切除的小鼠間歇性注射重組TSH可顯著改善其骨小梁的數(shù)目及密度，但不影響皮質(zhì)骨的厚度，提示血清TSH對不同骨結(jié)構(gòu)的影響不同，對富骨小梁部位的BMD較富皮質(zhì)骨部位的BMD影響更為顯著，但尚不清楚人體內(nèi)是否具有類似差異，目前國內(nèi)外也未見與人體相關(guān)的報(bào)道，仍有待進(jìn)一步研究闡明。

綜上所述，本研究表明正常范圍內(nèi)TSH對老年T2DM患者BMD的影響存在性別及BMD檢測部位的差異；在老年T2DM女性中，正常范圍內(nèi)的TSH是脊柱BMD的獨(dú)立保護(hù)因素。但TSH與骨代謝的相互作用機(jī)制復(fù)雜，許多尚未完全闡明，且本研究為回顧性研究，沒有包含日曬時(shí)間、甲狀旁腺素等影響骨代謝的指標(biāo)，以期后期更大樣本量、更全面、前瞻性的研究來探討正常范圍內(nèi)甲狀腺功能與BMD的關(guān)系。