NGF-β、IL-1β和S100β水平與首發(fā)精神分裂癥患者認(rèn)知功能障礙和PANSS評(píng)分的相關(guān)性研究

張金娜 張莉娜

作者單位：1浙江省紹興市第七人民醫(yī)院精神科（紹興 312000）；2浙江省紹興市立醫(yī)院心腦電圖科（紹興 312000）

精神分裂癥是一種遺傳性精神障礙，其臨床癥狀主要有陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀以及認(rèn)知功能障礙，其中認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重?fù)p害患者的社會(huì)功能[1]。對(duì)精神分裂癥患者的治療主要以藥物治療為主，但是僅對(duì)于患者的陽(yáng)性癥狀具有一定的效果，陰性癥狀和認(rèn)知功能并沒(méi)有顯著改善[2]。本研究分析神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF-β）、白介素 1β（IL-1β）、鈣結(jié)合蛋白（S100β）三種血清蛋白因子與以陽(yáng)性癥狀和陰性癥狀為主的首發(fā)精神分裂癥患者認(rèn)知功能障礙和陽(yáng)性與陰性量表（Positive and negative symptoms scale，PANSS）評(píng)分之間的相關(guān)性，具體研究報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選擇2013年5月—2016年10月間在我院住院就診的精神分裂癥患者97例，其中52例以陽(yáng)性癥狀為主作為陽(yáng)性癥狀組，其中男 32例，女 20 例，平均（22.37±5.74）歲，平均病程（7.83±5.42）個(gè)月，體質(zhì)指數(shù)（22.24±5.43）kg/m2，PANSS 總分（88.04±13.05）分，一般癥狀（38.95±7.12）分，陽(yáng)性癥狀（27.15±6.24）分，陰性癥狀（22.18±5.42）分；45例以陰性癥狀為主作為陰性癥狀組，其中男 27例，女18例，平均年齡（23.14±6.04）歲，平均病程（15.80±9.55）月，體質(zhì)指數(shù)（BMI）（22.15±6.32）kg/m2，PANSS 總分（80.54±9.43）分，一般癥狀（38.75±7.49）分，陽(yáng)性癥狀（18.11±5.45）分，陰性癥狀（26.04±4.08）分。招募同期45名健康人作為對(duì)照組，其中男29例，女16例，平均年齡（22.86±5.79）歲，體質(zhì)指數(shù)（BMI）（23.17±5.71）kg/m2。三組受試者的年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。陽(yáng)性癥狀組患者的病程比陰性癥狀組短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合疾病和有關(guān)健康問(wèn)題的國(guó)際統(tǒng)計(jì)分類（第10次修訂本）（ICD-10）精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，即具備下述（a）～（d）中的任何一組（如不甚明確常需兩個(gè)或多個(gè)癥狀）或（e）～（i）至少兩組癥狀群中的十分明確的癥狀。（a）思維鳴響、思維插入、思維被撤走及思維廣播。（b）明確涉及軀體或四肢運(yùn)動(dòng)，或特殊思維、行動(dòng)或感覺(jué)的被影響、被控制或被動(dòng)妄想、妄想性知覺(jué)。（c）對(duì)患者的行為進(jìn)行跟蹤性評(píng)論，或彼此對(duì)患者加以討論的幻聽(tīng)，或來(lái)源于身體某一部分的其他類型的幻聽(tīng)。（d）與文化不相稱且根本不可能的其他類型的持續(xù)性妄想，如具有某種宗教或政治身份，或超人的力量和能力。（e）伴轉(zhuǎn)瞬即逝或未充分形成的無(wú)明顯情感內(nèi)容的妄想，或伴有持久的超價(jià)觀念，或連續(xù)數(shù)周或數(shù)月每日均出現(xiàn)的任何感官的幻覺(jué)。（f）思潮斷裂或無(wú)關(guān)的插入語(yǔ)，導(dǎo)致言語(yǔ)不連貫，或不中肯或語(yǔ)詞新作。（g）緊張性行為，如興奮、擺姿勢(shì)，或蠟樣屈曲、違拗、緘默及木僵。（h）陰性癥狀，如顯著情感淡漠、言語(yǔ)貧乏、情感遲鈍或不協(xié)調(diào)，常導(dǎo)致社會(huì)退縮及社會(huì)功能下降，但需澄清這些癥狀并非由抑郁癥或神經(jīng)阻滯劑治療所致。（i）個(gè)人行為的某些方面發(fā)生顯著而持久的總體性質(zhì)的改變，表現(xiàn)為喪失興趣、缺乏目的、懶散、自我專注及社會(huì)退縮。（2）陽(yáng)性與陰性癥狀量表（PANSS）[4]評(píng)分總分≥60分；（3）入組前2個(gè)月內(nèi)未服用過(guò)抗抑郁藥、抗癲癇藥以及抗狂躁藥；（4）無(wú)腦外傷史；（5）入組時(shí)均服用抗精神病藥物進(jìn)行治療，治療依從性較好，按規(guī)定簽署知情同意書。陽(yáng)性癥狀組納入標(biāo)準(zhǔn)：PANSS評(píng)分總分≥70分；PANSS量表中妄想、幻覺(jué)行為、猜疑/被害、不尋常思維內(nèi)容等4個(gè)條目中至少有兩項(xiàng)評(píng)分均＞4分。陰性癥狀組納入標(biāo)準(zhǔn)：PANSS量表中與陰性癥狀和認(rèn)知相關(guān)的14個(gè)條目的總分＞40分；與陽(yáng)性癥狀相關(guān)的8個(gè)條目總分＜22分，且P1、P3、P6、G9 這 4 項(xiàng)的評(píng)分＞4 分的條目不超過(guò)兩個(gè)，且這4個(gè)條目的評(píng)分均不超過(guò)5分。對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)精神疾病史；無(wú)精神疾病家族史。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 有嚴(yán)重的免疫或內(nèi)分泌代謝障礙等疾病史；暴力傾向較嚴(yán)重，具有明顯自殺傾向；有癲癇、腦炎等器質(zhì)性疾病或者有嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病史。

1.4 方 法 抽取所有受試者清晨空腹肘靜脈血約5mL，分離血清后-80℃保存待檢。NGF-β、IL-1β、S100β濃度的檢測(cè)采用ELISA檢測(cè)試劑盒（Merck Millipore Ltd.，美國(guó)，批號(hào) CYT340、EZHIL1B、07-2274）檢測(cè)。

1.5 評(píng)價(jià)方法 認(rèn)知功能的測(cè)評(píng)采用精神分裂癥認(rèn)知功能成套測(cè)驗(yàn)共識(shí)版（MATRICS Consensus Cognitive Battery，MCCB）[5]評(píng)估認(rèn)知功能，該量表包括 7個(gè)方面，分別為視覺(jué)學(xué)習(xí)和記憶、推理和問(wèn)題解決、注意（警覺(jué)）、工作記憶、言語(yǔ)學(xué)習(xí)和記憶、精神運(yùn)動(dòng)速度、社會(huì)認(rèn)知，共分9個(gè)測(cè)驗(yàn)，分別為,迷宮測(cè)驗(yàn)（NAB）、范疇流暢性（CF）、符號(hào)編碼（BACS SC）、工作記憶（WMS-Ⅲ SS）、簡(jiǎn)易視覺(jué)空間記憶測(cè)驗(yàn)（BVMT-R）、霍普金斯詞語(yǔ)學(xué)習(xí)（HVLT-R）、持續(xù)操作測(cè)驗(yàn)（CPT-IP）、情緒管理（MSCFIT-ME）、連線測(cè)驗(yàn)（TMT）。本研究中僅對(duì) NAB、CF、BACS SC、WMS-Ⅲ SS、BVMT-R、HVLT-R等7項(xiàng)因子進(jìn)行測(cè)驗(yàn)，由兩名經(jīng)過(guò)培訓(xùn)合格的精神?？漆t(yī)生對(duì)患者進(jìn)行測(cè)試，一致性為0.85。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0軟件，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s） 表示，多組間采用ANOVA檢驗(yàn)，兩組間比較分析采用t檢驗(yàn)。陽(yáng)性癥狀組與陰性癥狀組的血清蛋白因子濃度和PANSS評(píng)分以及MCCB7個(gè)因子評(píng)分之間的關(guān)系采用偏相關(guān)分析。對(duì)照組血清蛋白因子濃度和MCCB7個(gè)因子評(píng)分之間的關(guān)系用Pearson相關(guān)性分析，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組受試者血清蛋白因子水平比較 陽(yáng)性癥狀組、陰性癥狀組和對(duì)照組的 NGF-β、IL-1β、S100β 水平之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組間比較，陰性癥狀組和陽(yáng)性癥狀組NGF-β水平低于對(duì)照組，IL-1β、S100β水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。陽(yáng)性癥狀組的IL-1β水平低于陰性癥狀組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），陽(yáng)性癥狀組與陰性癥狀組之間NGF-β和S100β水平的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表 1。

表1 三組受試者血清蛋白因子水平比較（±s）

表1 三組受試者血清蛋白因子水平比較（±s）

注：與對(duì)照組比較，△P＜0.05；與陽(yáng)性癥狀組比較，▲P＜0.05；NGF-β：神經(jīng)生長(zhǎng)因子；1L-1β：白介素 1β；S100β：鈣結(jié)合蛋白

組別陽(yáng)性癥狀組陰性癥狀組對(duì)照組F值P值例數(shù)52 45 45 NGF-β（ng/mL）21.11±6.75△19.45±6.14△45.24±9.79 89.451 0.000 IL-1β（ng/L）62.91±14.46△81.45±17.72△▲25.85±5.12 94.254 0.000 S100β（ng/L）125.14±29.68△135.87±36.15△102.57±29.87 7.152 0.001

2.2 三組受試者M(jìn)CCB中7項(xiàng)因子評(píng)分 陽(yáng)性癥狀組、陰性癥狀組和對(duì)照組的MCCB中7項(xiàng)因子評(píng)分之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。陽(yáng)性癥狀組和陰性癥狀組的 NAB、CF、BACS SC、WMS-Ⅲ SS、BVMT-R、HVLT-R等因子的評(píng)分低于對(duì)照組，TMT評(píng)分高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。陽(yáng)性癥狀組和陰性癥狀組比較MCCB中7項(xiàng)因子評(píng)分之間的差異均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

2.3 陽(yáng)性癥狀組與陰性癥狀組血清蛋白因子濃度與PANSS評(píng)分的相關(guān)性分析 以患者的病程作為控制因素進(jìn)行偏相關(guān)分析，陽(yáng)性癥狀組中NGF-β與PANSS總分和一般癥狀評(píng)分均呈正相關(guān)性（r=0.391、0.454；P=0.018、0.013），IL-1β 與一般癥狀評(píng)分呈正相關(guān)性（r=0.319、P=0.024），其他指標(biāo)與 PANSS評(píng)分之間的差異無(wú)相關(guān)性（P＞0.05）。陰性癥狀組血清蛋白因子與PANSS評(píng)分之間無(wú)相關(guān)性（P＞0.05），見(jiàn)表3。

2.4 三組血清蛋白因子濃度與MCCB各項(xiàng)目評(píng)分相關(guān)性分析 陽(yáng)性癥狀組NGF-β水平和IL-1β水平均與BVMT-R 呈正相關(guān)性（r=0.531，0.440；P＜0.05，見(jiàn)圖 1），NGF-β水平、IL-1β 水平與 MCCB其他項(xiàng)目評(píng)分之間無(wú)相關(guān)性（P＞0.05），S100β水平與MCCB各項(xiàng)目評(píng)分之間均無(wú)相關(guān)性（P＞0.05）。陰性癥狀組NGF-β、IL-1β、S100β 水平與 MCCB 各項(xiàng)目評(píng)分之間均無(wú)相關(guān)性（P＞0.05）。

表2 三組受試者M(jìn)CCB中7項(xiàng)因子評(píng)分比較（±s）

表2 三組受試者M(jìn)CCB中7項(xiàng)因子評(píng)分比較（±s）

注：NAB：迷宮測(cè)驗(yàn)；CF：范疇流暢性；TMT：連線測(cè)驗(yàn)；BACS SC：符號(hào)編碼；WMS-Ⅲ SS：工作記憶；BVMT-R：簡(jiǎn)易視覺(jué)空間記憶測(cè)驗(yàn)；HVLT-R：霍普金斯詞語(yǔ)學(xué)習(xí)

組別陽(yáng)性癥狀組陰性癥狀組對(duì)照組F值P值HVLT-R 21.58±6.5 20.65±6.74 27.19±5.64 13.587 0.000例數(shù)52 45 45 NAB 11.91±5.42 11.85±6.13 15.01±6.01 4.587 0.009 CF 16.25±5.43 15.64±4.77 21.05±5.17 12.371 0.000 TMT 46.54±12.25 50.15±13.27 33.19±9.43 16.385 0.000 BACS SC 46.01±12.05 44.24±11.25 63.15±12.35 32.187 0.000 WMS-ⅢSS 13.25±3.52 14.21±3.61 16.04±3.71 6.784 0.001 BVMT-R 21.56±7.30 19.89±6.24 26.54±5.17 7.985 0.000

表3 陽(yáng)性癥狀組與陰性癥狀組血清蛋白因子濃度與PANSS評(píng)分的相關(guān)性[r（P）]

圖1 陽(yáng)性癥狀組NGF-β水平、IL-1β水平與BVMT-R的相關(guān)性

3 討論

NGF-β、IL-1β、S100β 分別代表神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、神經(jīng)免疫和神經(jīng)損傷三個(gè)方面狀態(tài)的血清蛋白因子，本研究結(jié)果顯示，陰性癥狀組和陽(yáng)性癥狀組NGF-β水平均顯著低于正常對(duì)照組，IL-1β、S100β水平均顯著高于正常對(duì)照組（P＜0.05）。由此可見(jiàn)，首發(fā)精神分裂癥患者在患病早期即存在神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良以及神經(jīng)免疫異常以及神經(jīng)損傷，與相關(guān)研究結(jié)果一致[6]。進(jìn)一步研究顯示，陽(yáng)性癥狀組的IL-1β水平低于陰性癥狀組（P＜0.05），說(shuō)明陰性癥狀為主的精神分裂癥患者的神經(jīng)炎性反應(yīng)顯著強(qiáng)于陽(yáng)性癥狀為主的精神分裂癥患者，分析原因可能是編碼IL-1β的基因是炎癥相關(guān)基因，以陰性癥狀為主的患者由于IL-1β基因高水平表達(dá)導(dǎo)致這類患者具有更強(qiáng)的神經(jīng)炎性反應(yīng)[7]。本研究結(jié)果顯示，陽(yáng)性癥狀組中NGF-β與PANSS總分和一般癥狀評(píng)分均呈正相關(guān)性（P＜0.05），IL-1β 與一般癥狀評(píng)分呈正相關(guān)性（P＜0.05），由此可以看出在以陽(yáng)性癥狀為主的精神分裂癥患者中，早期病理生理過(guò)程中有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良和神經(jīng)免疫異常等現(xiàn)象發(fā)生。

由于CPT-IP和TMT兩個(gè)因子測(cè)試的完成度較低，本研究中僅收集了 NAB、CF、BACS SC、WMS-ⅢSS、BVMT-R、HVLT-R等7相因子的測(cè)試結(jié)果，結(jié)果顯示，陽(yáng)性癥狀組和陰性癥狀組的NAB、CF、BACS SC、WMS-Ⅲ SS、BVMT-R、HVLT-R 等因子的評(píng)分低于對(duì)照組，TMT評(píng)分高于對(duì)照組（P＜0.05），由此可以明顯看出精神分裂癥患者無(wú)論是以陽(yáng)性癥狀為主還是以陰性癥狀為主，其認(rèn)知功能均明顯低于正常對(duì)照組，與相關(guān)研究結(jié)果一致[8]。而陽(yáng)性癥狀組與陰性癥狀組的MCCB各因子之間的評(píng)分差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說(shuō)明以陽(yáng)性癥狀為主和以陰性癥狀為主的早期精神分裂癥患者的認(rèn)知功能損傷程度差異不大。另外，從本研究結(jié)果可以看出，陽(yáng)性癥狀組NGF-β水平和IL-1β水平均與BVMT-R呈正相關(guān)性（P＜0.05），分析原因顯示，IL-1β 水平升高后導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫功能異常，促進(jìn)細(xì)胞因子異常分泌導(dǎo)致自由基增多，產(chǎn)生神經(jīng)毒副作用，時(shí)間長(zhǎng)后影響神經(jīng)干細(xì)胞的增殖并損害精神分裂癥患者的認(rèn)知功能[9]。NGF-β水平降低說(shuō)明神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的增殖與分化功能受到影響[10]。由此可以看出，以陽(yáng)性癥狀為主的精神分裂癥患者的認(rèn)知功能損傷的主要導(dǎo)致因素是神經(jīng)免疫異常和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良，其內(nèi)在機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，血清蛋白因子 NGF-β、IL-1β、S100β水平與首發(fā)精神分裂癥患者的認(rèn)知功能障礙存在一定的聯(lián)系，首發(fā)精神分裂癥患者存在一定的中樞神經(jīng)功能損傷和退化。