參附注射液對膿毒性休克低心排患者血流動力學(xué)和心肌損傷標(biāo)志物的影響

賴志珍 孟建標(biāo) 胡馬洪 許秀娟 季春蓮

作者單位：浙江省立同德醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科（杭州310012）

膿毒性休克（septic shock）是指嚴(yán)重膿毒癥經(jīng)過最初的液體復(fù)蘇后仍難以糾正的持續(xù)性低血壓，常伴有組織低灌注狀態(tài)或臟器功能障礙。心肌損傷是膿毒癥重要并發(fā)癥，當(dāng)出現(xiàn)心肌抑制時病死率明顯上升[1]，此時，血流動力學(xué)可表現(xiàn)為低排低阻。對于該類患者，指南[2]推薦使用多巴酚丁胺，但臨床療效欠佳。膿毒性休克屬于中醫(yī)“厥證”、“脫證”范疇，治療應(yīng)予回陽救逆、益氣固脫。本研究在多巴酚丁胺常規(guī)治療的基礎(chǔ)加用參附注射液治療，觀察其對膿毒性休克低心排患者的血流動力學(xué)和心肌損傷標(biāo)志物的影響。

1 臨床資料

1.1 研究對象 本研究為前瞻性隨機(jī)對照研究，經(jīng)浙江省立同德醫(yī)院倫理委員會審議通過，所有患者均簽署知情同意書。選擇2014年6月—2016年6月確診為膿毒性休克患者50例。按隨機(jī)數(shù)字表法分為多巴酚丁胺組25例，其中重癥肺炎10例，腹腔內(nèi)感染5例，腸梗阻合并彌漫性腹膜炎4例，皮膚軟織感染3例，血流感染3例；參附組25例，其中重癥肺炎12例，腹腔內(nèi)感染4例，腸梗阻合并彌漫性腹膜炎3例，皮膚軟組織感染2例，血流感染4例。兩組病種差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.000，P=1.000）。兩組性別、年齡、急性生理學(xué)和慢性健康評價Ⅱ[3]（acute physiology and chronic health evaluation，APACHEⅡ）、全身性感染相關(guān)性器官功能衰竭評分[4]（sepsis-related organ failure assessment，SOFA）及革蘭陽性（G+）菌感染率、革蘭陰性（G-）菌感染率間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P 均＞0.05），見表 1。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡標(biāo)準(zhǔn)18～75歲；（2）符合2012年《國際嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克治療指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，同時符合厥脫證中醫(yī)辨證的患者；（3）發(fā)病24h以內(nèi)的患者；（4）脈搏指示連續(xù)心排血量（PiCCO）監(jiān)測儀（MP50，德國，Pulsion）復(fù)蘇后心臟指數(shù)（CI）≤3.0L/（min·m2）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往存在心瓣膜病和心肌梗塞；（2）合并失血性休克、過敏性休克、梗阻性休克、心源性休克、神經(jīng)源性患者。

表1 兩組膿毒性休克低心排患者一般臨床資料比較（±s）

表1 兩組膿毒性休克低心排患者一般臨床資料比較（±s）

注：APACHEII：急性生理學(xué)和長期健康評價；SOFA：全身性感染相關(guān)性器官功能衰竭

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表2 兩組膿毒性休克低心排患者治療前后血流動力學(xué)參數(shù)變化比較（±s）

表2 兩組膿毒性休克低心排患者治療前后血流動力學(xué)參數(shù)變化比較（±s）

注：與同組治療前比較，△P＜0.05；與多巴酚丁胺組治療后比較，*P＜0.05；HR：心率；CVP：中心靜脈壓；MAP：平均動脈壓；SVI：每搏指數(shù)；CI：心臟指數(shù)；SVRI：周圍血管阻力指數(shù)；ITBVI：胸腔內(nèi)血容積指數(shù)；GEDI：全心舒張末容積指數(shù)；EVLWI：血管外肺水指數(shù)

組別多巴酚丁胺組例數(shù)25參附組25治療前治療后治療前治療后HR（次/min）112.6±5.9 111.5±6.6 115.2±6.4 113.4±5.8 CVP（mmHg）13.8±1.4 13.5±1.2 13.3±1.1 13.8±0.8 MAP（mmHg）67.4±2.1 69.8.±5.2△68.8±3.0 73.5±6.2△*SVI（mL/m2）31.4±9.2 36.6±8.1△33.5±8.9 41.8±9.7△*CI[L/（min·m2）]2.1±0.6 2.5±0.4△2.3±0.5 2.8±0.6△*SVRI[kPa·s/（L·m2）]1246±122 1201±109 1194±118 1208±124 ITBVI（mL/m2）849.2±161.1 858.2±121.8 888.7±123.5 872.1±133.6 GEDI（mL/m2）682.1±129.2 684.3±94.2 707.6±96.5 692.5±100.4 EVLWI（mL/kg）9.9±3.6 8.9±2.4 9.2±3.2 6.5±2.0△*

2 方法

2.1 治療方法 患者均行氣管插管機(jī)械通氣，采用壓力控制通氣（pressure control，PC）模式，均給予鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜，按照2012年《國際嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克治療指南》進(jìn)行早期目標(biāo)指導(dǎo)性復(fù)蘇治療（early goal-directed therapy，EGDT），去甲腎上腺素維持平均動脈壓≥65mmHg。多巴酚丁胺組予持續(xù)靜脈注射5μg（kg·min）多巴酚丁胺（規(guī)格 1mL∶10mg，上海第一生化藥業(yè)公司，批號1412204）48h；參附組在此基礎(chǔ)上加用參附注射液（規(guī)格：每瓶50mL，雅安三九有限公司，批號140107050）100mL靜脈滴注，每12h1次，連續(xù)2天。

2.2 觀察指標(biāo) （1）記錄兩組患者治療前后的心率（heart rate，HR）、心臟指數(shù)（cardiac index，CI）、每搏指數(shù)（stroke volume index，SVI）、周圍血管阻力指數(shù)（systemic vascular resistance index，SVRI）、平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）、胸腔內(nèi)血容積指數(shù)（intrathoracic blood volume index，ITBVI）、全心舒張末容積指數(shù)（global end diastolic volume index，GEDI）、血管外肺水指數(shù)（extravascular lung water index，EVLWI）；（2）治療前后留取兩組患者的血標(biāo)本，測定肌鈣蛋白 I（troponin I，TNI）、人心型脂肪酸結(jié)合蛋白（human heart-type fatty acid binding protein，h-FABP）及血乳酸水平；（3）記錄兩組機(jī)械通氣時間、住ICU時間、住院時間以及28天病死率。

2.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s） 描述，組間的差異比較采用成組資料t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗。計數(shù)資料采用例數(shù)或百分比描述，組間比較采用χ2檢驗（條件不滿足時采用Fisher’s Exact Test）。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者治療前后血流動力學(xué)參數(shù)比較 兩組治療前各項血流動力學(xué)參數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。與治療前比較，治療后兩組SVI、CI、MAP 均有所增加（P均＜0.05），參附組與多巴酚丁胺組比增加明顯（P＜0.05）；EVLWI下降（P＜0.05），參附組與多巴酚丁胺組比下降明顯（P＜0.05），余各項參數(shù)均無明顯變化（P均＞0.05）。見表2。

3.2 兩組患者治療前后心肌損傷標(biāo)志物水平和血乳酸比較 兩組治療前心肌損傷標(biāo)志物水平和血乳酸，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。與治療前比較，治療后兩組心肌損傷標(biāo)志物水平和血乳酸均有所下降（P均＜0.05）；與多巴酚丁組治療后比較，參附組治療后心肌損傷標(biāo)志物水平和血乳酸下降更為明顯（P＜0.05），見表 3。

3.3 兩組患者預(yù)后比較 兩組機(jī)械通氣時間、住ICU時間、住院時間以及28天病死率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。見表 4。

表3 兩組膿毒性休克低心排患者治療前、后心肌損傷標(biāo)志物和血乳酸水平的變化（±s）

表3 兩組膿毒性休克低心排患者治療前、后心肌損傷標(biāo)志物和血乳酸水平的變化（±s）

注：與治療前比較，△P＜0.05；與多巴酚丁胺組治療后比較，*P＜0.05；h-FABP：人心型脂肪酸結(jié)合蛋白；TNI：肌鈣蛋白I

h-FABP TNI 乳酸組別多巴酚丁胺組參附組例數(shù)25 25治療前15.2±3.8 14.8±3.6治療后13.1±2.9△11.5±2.6△*治療前0.31±0.12 0.29±0.11治療后0.25±0.07△0.20±0.08△*治療前4.6±1.2 4.5±1.1治療后4.0±0.7△3.6±0.7△*

表4 兩組膿毒性休克低心排患者預(yù)后比較（天，±s）

表4 兩組膿毒性休克低心排患者預(yù)后比較（天，±s）

組別多巴酚丁胺組參附組χ2/t值P值例數(shù)25 25機(jī)械通氣時間7.3±4.9 6.9±5.5 0.272 0.787住ICU時間12.2±10.3 11.5±9.6 0.248 0.804住院時間21.4±19.1 20.4±21.2 0.175 0.862 28天病死率（%）36.8（8）31.6（7）0.095 0.758

4 討 論

膿毒性休克患者心肌損傷，包括心肌收縮和舒張功能障礙、射血分?jǐn)?shù)降低[5]，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，涉及循環(huán)心肌抑制因素（如細(xì)菌毒素、細(xì)胞因子及補(bǔ)體系統(tǒng)）、心肌自身因素（如線粒體損傷、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、一氧化氮產(chǎn)生及鈣穩(wěn)態(tài)失衡）等方面[6]。參附注射液的有效成分為人參皂苷及烏頭堿，可抑制心肌細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶，促進(jìn)Na+-Ca2+交換，Ca2+內(nèi)流增加，從而增強(qiáng)心肌收縮力，烏頭堿亦可以增加心肌收縮力及心排血量，減少缺血時的乳酸產(chǎn)生，從而降低心肌耗氧，具有減少脂質(zhì)過氧化、清除氧自由基、拮抗毒素攻擊等作用[7-8]。同時，參附注射液可以抑制炎性因子（TNF-α、IL-6、IL-8）過量表達(dá)，減輕其對心肌的抑制作用，從而改善心肌收縮力及增強(qiáng)心室射血分?jǐn)?shù)[9]。

本研究顯示，當(dāng)膿毒性休克患者存在低心排時，使用多巴酚丁胺能一定程度改善患者的SVI、CI、MAP；而治療后與多巴酚丁胺組比較，參附組SVI、CI、MAP 均有所增加（P 均＜0.05），可見，在多巴酚丁胺的基礎(chǔ)上加用參附能進(jìn)一步改善血流動力學(xué)，提高心臟射血功能，提升平均動脈血壓。傅聲武等[10]研究參附注射液對膿毒癥休克血流動力學(xué)的影響，發(fā)現(xiàn)心排指數(shù)低下組用藥0.5h、8h后CI、MAP與用藥前相比均有升高，但未提及是否使用多巴酚丁胺，且用藥方案和用藥后研究時間與我們的不一致。張弘等[11]采用肓腸結(jié)扎穿孔法制備腹腔感染膿毒癥動物模型，發(fā)現(xiàn)參附注射液可升高膿毒癥大鼠的平均動脈壓，改善其心臟收縮功能，其作用強(qiáng)度與劑量有關(guān)。本研究顯示，多巴酚丁胺組治療前后相比，EVLWI無下降，而參附組治療后與治療前相比較及與多巴酚丁胺組治療后相比較，亦伴有EVLWI下降（P＜0.05），提示參附注射液具有一定的肺保護(hù)作用。林利等[12]研究參附注射液對大鼠內(nèi)毒素性急性肺損傷（ALI）的保護(hù)作用，觀察肺組織濕/干重比（W/D）、肺泡灌洗液中性粒細(xì)胞比、蛋白含量、血清NO、肺組織丙二醛（MDA）含量及肺組織病理形態(tài)學(xué)改變，證實參附注射液對內(nèi)毒素性ALI具有保護(hù)作用；Zhang等[13]以豬為動物模型，研究參附注射液對豬心搏驟停模型復(fù)蘇后肺損傷的保護(hù)作用，通過測定血管外肺水、測定Bcl-2蛋白表達(dá)量、過氧化物歧化酶、Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶的活性，并對肺部組織病理和超微結(jié)構(gòu)觀察，發(fā)現(xiàn)其可通過抑制肺組織細(xì)胞凋亡、改善能量代謝以及抗氧化能力來實現(xiàn)肺保護(hù)作用。

參附組治療后心肌損傷標(biāo)志物和血乳酸水平下降更為明顯（P＜0.05），提示參附具有改善心肌損傷和組織灌注的作用，與鄒捍東等[14]觀察參附注射液對膿毒癥患者血肌鈣蛋白Ⅰ水平的影響研究結(jié)果一致。其機(jī)制可能與減少心肌細(xì)胞凋亡的發(fā)生和心肌組織MDA含量，增加SOD活性，保護(hù)線粒體功能等有關(guān)[15]。鄭毅等[16]研究參附注射液對感染性休克患者氧代謝促進(jìn)作作用發(fā)現(xiàn)，參附能降低動脈血乳酸水平，以第1天下降最為明顯。喬宋璇等[17]研究發(fā)現(xiàn)西醫(yī)聯(lián)合參附注射液治療比單純西醫(yī)治療能更早、更顯著地改善感染性休克早期患者的氧代謝，增加組織灌注，改善微循環(huán)。

由此可見，在多巴酚丁胺的基礎(chǔ)上加用參附注射液改善膿毒性休克低心排患者的血流動力學(xué)狀態(tài)，提高SVI、CI、MAP水平，可減輕膿毒性休克患者的心肌損傷、降低血乳酸水平。但是不能夠縮短機(jī)械通氣及住ICU以及住院的時間，也不改善28天病死率。參附注射液能否改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后仍需要行進(jìn)一步的研究。