川芎嗪對(duì)膿毒癥心肌損害患者心臟保護(hù)作用研究

劉炳煒 胡 煒 胡偉航 朱 英 王劍榮 曾小康

作者單位：杭州市第一人民醫(yī)院危重病醫(yī)學(xué)科（杭州 310000）

膿毒癥是感染誘發(fā)的全身炎癥反應(yīng)，可導(dǎo)致多個(gè)器官系統(tǒng)功能障礙或衰竭，心臟為易損器官之一。膿毒癥時(shí)多種心肌抑制因子，線粒體功能障礙等誘導(dǎo)了心肌功能障礙，常出現(xiàn)心臟泵功能衰竭，病情兇險(xiǎn)，死亡率高[1-2]。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是膿毒癥心肌損害發(fā)病中重要的細(xì)胞因子，對(duì)膿毒癥心功能產(chǎn)生不良影響；而川芎嗪（tetrarnethylpyrazine，TMP）有改善循環(huán)，拮抗腫瘤壞死因子的作用，從而保護(hù)心功能，本研究探討川芎嗪對(duì)膿毒癥心肌損害患者的保護(hù)作用。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2015年6月—2017年4月我科收治的膿毒癥心肌損害患者50例為研究對(duì)象，隨機(jī)數(shù)字表分為常規(guī)治療組25例，男13例，女12例，平均年齡（61.48±15.54）歲，急性生理與慢性健康評(píng)分[3（]APACHEⅡ評(píng)分）（27.52±2.33）分，平均病程（18.04±3.05）天；常規(guī)治療+川芎嗪組 25例，男 15例，女 10 例，平均年齡（63.52±13.95）歲，APACHEⅡ評(píng)分（28.32±3.41）分，平均病程（19.52±4.35）天。兩組患者性別、年齡、入院時(shí)APACHEⅡ、平均病程等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）膿毒癥診斷參照2016膿毒癥最新定義與診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，在此次感染前沒有急、慢性器官功能障礙，若患者感染后膿毒癥相關(guān)的序貫器官衰竭評(píng)分變化程度≥2分，說(shuō)明存在器官功能障礙，可診斷為膿毒癥；（2）膿毒癥心肌損害的標(biāo)準(zhǔn)為心肌酶譜異常、心臟超聲提示左室射血分?jǐn)?shù)＜50%[5]；（3）經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）有冠心病或入院前1周有急性冠脈綜合征者；（2）心肺復(fù)蘇術(shù)后；（3）對(duì)川芎嗪注射液過(guò)敏或無(wú)法耐受者；（4）嚴(yán)重臟器功能不全者，如發(fā)病前明確有心衰、腎衰。

2 方 法

2.1 治療方法 常規(guī)治療組在1h內(nèi)開始廣譜抗生素治療；執(zhí)行早期目標(biāo)指導(dǎo)性治療（EGDT），使中心靜脈壓達(dá)到8～12mmHg，平均動(dòng)脈壓≥65mmHg，尿量≥0.5mL/（kg·h），中心靜脈氧飽和度≥70%或靜脈血氧飽和度≥65%，并進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)；常規(guī)治療+川芎嗪組，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用川芎嗪，用法：NS250mL+川芎嗪120mg靜脈滴注，1天1次，共10天。川芎嗪由哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)（規(guī)格 2mL∶40mg，批號(hào) 150601E1）。

2.2 檢測(cè)指標(biāo) （1）于治療前及治療后1、5、10天兩組分別檢測(cè)血清B型腦鈉肽前體（Pro-BNP）濃度、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的血清濃度、心肌肌鈣蛋白I（TNI）水平。Pro-BNP采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)；TNF-α采用雙抗體夾心ELISA法檢測(cè)；TNI采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)。（2）脈搏指示連續(xù)心排血量（PICCO）監(jiān)測(cè)儀（型號(hào)PC8500，德國(guó)PULSION），監(jiān)測(cè)心指數(shù)（CI）、左心室收縮力指數(shù)（dPmax），測(cè) 3 次，取平均值；檢測(cè)血乳酸的變化。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s） 表示，經(jīng)方差齊性檢驗(yàn)后采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。采用pearson相關(guān)進(jìn)行相關(guān)性分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組膿毒癥心肌損害患者治療前后血清Pro-BNP、TNF-α、TNI水平比較 兩組治療后Pro-BNP、TNF-α、TNI均下降，但常規(guī)治療+川芎嗪組下降更顯著（P＜0.05 或 P＜0.01）。見表 1。

2.2 兩組膿毒癥心肌損害患者治療前后CI、dPmax、血乳酸水平比較 兩組治療后CI、dPmax均增加、血乳酸下降，但常規(guī)治療+川芎嗪組改善得更顯著（P＜0.05 或 P＜0.01）。見表 2。

表1 兩組膿毒癥心肌損害患者治療前后血清Pro-BNP、TNF-α、TNI水平比較（±s）

表1 兩組膿毒癥心肌損害患者治療前后血清Pro-BNP、TNF-α、TNI水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與常規(guī)治療組同時(shí)間比較，△P＜0.01；Pro-BNP：血清 B 型腦鈉肽前體；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；TNI：心肌肌鈣蛋白I

組別常規(guī)治療組常規(guī)治療+川芎嗪組例數(shù)25 25 25 25 25 25 25 25治療前第1天第5天第10天治療前第1天第5天第10天Pro-BNP（pg/mL）1241.88±303.93 1203.12±227.98 568.88±203.48**222.91±73.67**1337.54±356.10 1225.32±305.66*371.92±127.05**△162.08±38.75**△TNF-α（pg/mL）514.54±46.89 498.31±32.35 395.28±48.85**307.72±28.27**521.68±69.42 487.88±46.38*263.64±41.84**△190.12±40.24**△TNI（μg/L）1.51±0.41 1.44±0.36 1.33±0.32 0.67±0.19**1.56±0.37 1.48±0.34 0.77±0.21**△0.18±0.16**△

表2 兩組膿毒癥心肌損害患者治療前后CI、dpmax、血乳酸水平比較（±s）

表2 兩組膿毒癥心肌損害患者治療前后CI、dpmax、血乳酸水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與常規(guī)治療組同時(shí)間比較，△P＜0.01；CI：心指數(shù)；dPmax：左心室收縮力指數(shù)

組別常規(guī)治療組常規(guī)治療+川芎嗪組例數(shù)25 25 25 25 25 25 25 25治療前第1天第5天第10天治療前第1天第5天第10天CI（L/min/m2）2.18±0.33 2.22±0.33 2.79±0.17**3.11±0.15**2.23±0.37 2.28±0.33 3.13±0.18**△3.81±0.27**△dPmax（mmHg/s）565.04±29.74 571.92±24.58 890.21±55.28**1006.68±49.05**554.64±38.68 576.63±32.64*1016.40±26.19**△1395.04±112.53**△乳酸（mmol/L）4.24±0.50 3.74±0.23**2.78±0.40**1.99±0.27**4.19±0.55 3.65±0.32**1.83±0.21**△1.01±0.31**△

2.3 TNF-α與CI的相關(guān)性 TNF-α與CI呈負(fù)相關(guān)（-r=0.48，P＜0.05）。

3 討論

膿毒癥可導(dǎo)致心肌損傷、心功能障礙[6]，發(fā)生機(jī)制尚未完全明確，細(xì)胞因子、毒素等可通過(guò)不同的途徑造成心肌能量代謝障礙、心肌細(xì)胞凋亡。細(xì)胞因子中TNF-α是導(dǎo)致組織損傷的重要細(xì)胞因子，可直接或間接地對(duì)心肌造成損傷，在膿毒癥心肌損傷中起著重要作用；而Pro-BNP是反映心功能的指標(biāo)，可預(yù)測(cè)膿毒性心肌損傷患者的預(yù)后[7]；肌鈣蛋白（TNI）是橫紋肌上的結(jié)構(gòu)蛋白，是心肌損傷的特異性標(biāo)志物[8]。膿毒癥心肌損傷患者入ICU時(shí)以上指標(biāo)均升高，經(jīng)過(guò)治療有所下降。

TNF-α不但會(huì)影響心肌收縮力[9]，還會(huì)對(duì)心肌組織結(jié)構(gòu)造成損害，導(dǎo)致射血分?jǐn)?shù)下降，左心室舒張異常[10]，稱之為膿毒性心肌病[11]。膿毒癥出現(xiàn)心功能障礙的患者預(yù)后差[12]。TNF-α還可作用于多種細(xì)胞，促進(jìn)其他多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而引起連鎖反應(yīng)，因此抑制炎癥因子是膿毒癥治療的一個(gè)重要方面。

川芎嗪是川芎的提取物，化學(xué)結(jié)構(gòu)為四甲基吡嗪，通過(guò)抑制炎癥介質(zhì)釋放，降低TNF-α，改善微循環(huán)，對(duì)膿毒癥心功能有保護(hù)作用，顯著改善心血管功能[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)治療+川芎嗪組Pro-BNP、TNF-α 下降更顯著（P＜0.01），說(shuō)明川芎嗪可明顯改善膿毒癥心肌損害患者的心功能、抑制炎癥介質(zhì)；常規(guī)治療+川芎嗪組治療后第5天TNI與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），說(shuō)明川芎嗪對(duì)心肌細(xì)胞有保護(hù)作用。

另外隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，CI上升，dPmax增加血乳酸下降，說(shuō)明了川芎嗪對(duì)膿毒癥心肌損害患者的心功能有改善作用。

研究[14]發(fā)現(xiàn)，50%的嚴(yán)重膿毒癥與膿毒癥休克患者有左心收縮障礙，膿毒癥心功能障礙嚴(yán)重危害患者生命，TNF-α在膿毒癥心肌抑制的發(fā)病上起著重要的作用，它能導(dǎo)致心肌收縮功能降低，心功能抑制，因此抑制炎癥因子的作用也是膿毒癥治療一個(gè)重要的方面。本研究發(fā)現(xiàn)川芎嗪對(duì)膿毒癥心肌損害患者有很好的保護(hù)作用。