烏司他丁對(duì)老年腹腔鏡子宮全切術(shù)患者術(shù)后認(rèn)知功能的影響

劉 靜黃新華孟志鵬趙 燕

腹腔鏡子宮全切手術(shù)中患者采用Trendelenberg（頭低+腳高+截石位）體位，便于手術(shù)操作，但長(zhǎng)時(shí)間大角度傾斜的Trendelenberg體位，并且需要高達(dá)15mmHg的CO2氣腹，使腦血管擴(kuò)張，血-腦脊液屏障的通透性增加，腦水腫的發(fā)生率隨之增加，導(dǎo)致一定程度的腦組織氧代謝障礙，引起全身炎癥介質(zhì)的釋放，且隨著手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)，這種影響進(jìn)一步加大[1]，及創(chuàng)傷、應(yīng)激等因素均可導(dǎo)致術(shù)后認(rèn)知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）。POCD是老年患者術(shù)后常見并發(fā)癥之一，是指患者在術(shù)后出現(xiàn)的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，患者出現(xiàn)記憶力、定向力障礙等臨床表現(xiàn)，也可伴有社交能力、認(rèn)知能力等社會(huì)活動(dòng)能力的減退[2]。老年女性患者的發(fā)病率更高，危害也更嚴(yán)重[3]。目前發(fā)病機(jī)制仍存在爭(zhēng)議，尚未發(fā)現(xiàn)有效治療藥物或方法[4]，既往有研究發(fā)現(xiàn)中樞炎癥反應(yīng)是術(shù)后認(rèn)知功能障礙的重要發(fā)病機(jī)制之一[5]。烏司他丁是一種廣譜蛋白酶抑制劑，具有明顯的抗炎作用[6]，研究[7-8]顯示，烏司他丁能夠明顯減輕局灶性腦缺血再灌注損傷、創(chuàng)傷性腦損傷誘導(dǎo)的腦組織水腫。本研究擬探討圍術(shù)期靜脈輸注烏司他丁對(duì)預(yù)防老年腹腔鏡子宮全切手術(shù)后患者認(rèn)知功能的影響，為臨床預(yù)防POCD提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年1月—2017年12月在湖州市婦幼保健院接受擇期腹腔鏡子宮全切手術(shù)[9]老年患者50例，年齡65～80歲，美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)麻醉分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（ASA）分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)[10]，體質(zhì)指數(shù)（BMI）18～25kg/m2，預(yù)計(jì)手術(shù)時(shí)間 2～4h。觀察對(duì)象排除服用抗抑郁藥、鎮(zhèn)靜劑、抗焦慮藥、酒精和藥物濫用史，有聽覺、視覺及交流障礙者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：手術(shù)時(shí)間＞4h，出血量＞800mL，臨時(shí)變更手術(shù)方式，術(shù)后需要帶管送入重癥監(jiān)護(hù)室（ICU），手術(shù)后不愿繼續(xù)參加實(shí)驗(yàn)，術(shù)后 1～3dVAS評(píng)分[11]＞4分的患者。采用隨機(jī)雙盲法分為兩組，觀察組和對(duì)照組，每組25例。在實(shí)驗(yàn)結(jié)束之前，參與本實(shí)驗(yàn)的受試人員和研究人員均不知受試人員將接受何種處理措施。兩組老年腹腔鏡子宮全切手術(shù)患者年齡、受教育年限的比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表 1。本研究獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

表1 兩組老年腹腔鏡子宮全切手術(shù)患者一般資料比較（±s）

表1 兩組老年腹腔鏡子宮全切手術(shù)患者一般資料比較（±s）

注：BMI：體質(zhì)指數(shù)；ASA：美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)麻醉分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

組別觀察組對(duì)照組例數(shù)25 25年齡（歲）71.21±6.83 69.77±7.19 BMI（kg/m2）21.62±4.96 21.45±4.75受教育年限（年）5.38±2.43 5.41±2.32 ASA級(jí)（例）Ⅰ21 22Ⅱ43

表2 兩組老年腹腔鏡子宮全切手術(shù)患者術(shù)中情況比較（±s）

表2 兩組老年腹腔鏡子宮全切手術(shù)患者術(shù)中情況比較（±s）

組別觀察組對(duì)照組例數(shù)25 25手術(shù)時(shí)間（min）163.45±24.11 164.13±22.34蘇醒時(shí)間（min）15.75±4.63 116.49±4.46拔管時(shí)間（min）19.99±5.79 20.14±6.03丙泊酚用量（mg）358.88±112.04 1361.13±123.01瑞芬太尼用量（ug）1221.22±196.36 1210.69±210.02輸液量（ml）2067.31±123.55 1963.29±234.69失血量（ml）230.61±26.72 226.79±21.89尿量（ml）463.24±132.61 456.78±128.89

1.2 方 法 所有患者入手術(shù)室后監(jiān)測(cè)心電圖（EKG）、心率（HR）、血壓（BP）、及脈搏氧飽和度（SpO2）。開放外周靜脈通路，觀察組麻醉誘導(dǎo)前將20萬(wàn)U烏司他?。ㄅ?hào)02050104，廣東天普制藥有限公司）溶于100mL生理鹽水中，20min內(nèi)靜脈滴注完畢，接著持續(xù)靜脈泵注烏司他丁20萬(wàn)U/h直至手術(shù)結(jié)束。對(duì)照組用同樣的方式及速度泵注生理鹽水。兩組患者在負(fù)荷劑量完成后，均以咪唑安定（規(guī)格：1mL：5mg，批號(hào)：20180102，江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司）0.05mg/kg，丙泊酚（規(guī)格：1mL∶10mg，批號(hào)：11802022，西安立邦制藥有限公司）1.5mg/kg，舒芬太尼（規(guī)格：1mL∶50ug，批號(hào)：1171203，宜昌人福藥業(yè)有限公司）0.5μg/kg，羅庫(kù)溴銨 （1mL∶50mg，批號(hào)171204，浙江仙琚制藥有限公司）0.6mg/kg行麻醉誘導(dǎo)。術(shù)中持續(xù)泵入瑞芬太尼（規(guī)格：1mL∶1mg，批號(hào)：6171205，宜昌人福藥業(yè)有限公司）0.05-0.15μg/（kg·min），丙泊酚2-8mg/（kg·h），間斷推注順式阿曲庫(kù)銨（規(guī)格：1mL∶10mg，批號(hào) 180509AJ，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）0.1mg/kg，確保腦電雙頻指數(shù)（BIS）值在40～60之間波動(dòng)。氣腹后患者處于Trendelenberg體位傾斜40°。手術(shù)結(jié)束時(shí)觀察組停用烏司他丁，對(duì)照組停用生理鹽水。所有患者術(shù)畢即接一次性靜脈自控鎮(zhèn)痛泵（patient controlled introvenous analgesia，PCIA），PCIA藥液配置：芬太尼10μg/kg，托烷司瓊5mg，生理鹽水稀釋至100mL。PCA設(shè)置：背景劑量2mL/h，PCA劑量每次0.5mL，鎖定時(shí)間15min。

1.3 觀察內(nèi)容 （1）記錄術(shù)中手術(shù)時(shí)間、蘇醒時(shí)間（停藥至第1次睜眼）、拔管時(shí)間（停藥至拔除氣管導(dǎo)管）、瑞芬太尼、丙泊酚用量、輸液量、失血量及尿量情況；（2）記錄兩組患者靜脈輸注烏司他丁前（T0）、麻醉誘導(dǎo)時(shí)（T1）、手術(shù)開始時(shí)（T2）、手術(shù)結(jié)束時(shí)（T3）及氣管導(dǎo)管拔除時(shí)（T4）的 HR、MAP、SpO2的變化；（3）分別于術(shù)前 1 天（D0）、術(shù)后第 1（D1）)、第 3（D2）、第7（D3）天采集外周靜脈血，采用ELISA法檢測(cè)NSE、S100β蛋白表達(dá)水平，采用放射免疫技術(shù)測(cè)定血清白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF-a）濃度；D0-D3時(shí)由精神科醫(yī)師采用簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表[3]（Minimental State Examination，MMSE）評(píng)分對(duì)受試者進(jìn)行認(rèn)知功能測(cè)定，MMSE總分30分，包括7個(gè)方面，即記憶力、回憶力、定向力（含時(shí)間和地點(diǎn)兩個(gè)方面）、注意力、語(yǔ)言力和計(jì)算力。術(shù)后MMSE評(píng)分低于術(shù)前2分以上或評(píng)分≤24分為術(shù)后認(rèn)知功能下降的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（4）采用Keypoint型肌電-誘發(fā)電位儀（Medtronic公司，美國(guó)）的聽覺oddball程序，按國(guó)際10/20系統(tǒng)放置電極，記錄電極置于中央中線（Cz），參考電極置于右耳垂（A2），前額（FPz）接地，電極間阻抗＜5Q，分析時(shí)間600ms。參照文獻(xiàn)[12]通過(guò)耳機(jī)給予1000Hz的低頻純音及2000Hz的高頻純音刺激，刺激強(qiáng)度為l10dB。分別于D0和D3記錄Cz點(diǎn)腦事件相關(guān)電位P300的潛伏期和振幅；（5）觀察術(shù)后7天內(nèi)兩組患者認(rèn)知功能下降發(fā)生的例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s） 表示，組內(nèi)比較采用重復(fù)測(cè)量的方差分析，組間比較采用單因素方差分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組老年腹腔鏡子宮全切手術(shù)患者手術(shù)時(shí)間、蘇醒時(shí)間、拔管時(shí)間、瑞芬太尼、丙泊酚用量、輸液量、失血量、尿量比較 兩組患者年齡、BMI、受教育年限、手術(shù)時(shí)間、蘇醒時(shí)間、拔管時(shí)間、瑞芬太尼及丙泊酚用量、輸液量、失血量、尿量比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表 2。

2.2 兩組老年腹腔鏡子宮全切手術(shù)患者各時(shí)間點(diǎn)SpO2、MAP和HR比較 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)SpO2均為 97%～100%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者各時(shí)間點(diǎn)HR及MAP差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表 3。

2.3 各時(shí)間點(diǎn)兩組老年腹腔鏡子宮全切手術(shù)患者IL-1β、IL-6、TNF-a、NSE、S100β 蛋白表達(dá)及 MMSE評(píng)分比較 兩組患者術(shù)前IL-1β、IL-6、TNF-a、NSE、S100β蛋白表達(dá)水平及MMSE評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與D0時(shí)比較，兩組患者在D1時(shí)間點(diǎn)時(shí)均出現(xiàn)上述指標(biāo)增高及MMSE評(píng)分下降（P＜0.05），D1～D3時(shí)，與對(duì)照組比較，觀察組上述指標(biāo)降低，MMSE 評(píng)分升高（P＜0.05），見表 4。

表3 兩組老年腹腔鏡子宮全切手術(shù)患者各時(shí)間點(diǎn)HR、MAP 和SpO2比較（±s） （n=25）

表3 兩組老年腹腔鏡子宮全切手術(shù)患者各時(shí)間點(diǎn)HR、MAP 和SpO2比較（±s） （n=25）

注：SpO2：血氧飽和度；MAP：平均動(dòng)脈壓；HR：心率

時(shí)間T0 T1 T2 T3 T4組別觀察組對(duì)照組觀察組對(duì)照組觀察組對(duì)照組觀察組對(duì)照組觀察組對(duì)照組SpO2（%）99.38±0.26 99.41±0.34 98.89±0.41 99.73±0.39 99.57±0.33 99.63±0.25 99.22±0.41 99.09±0.39 99.68±0.25 99.19±0.27 MAP（mmHg）96.29±8.32 97.23±8.71 95.86±6.64 97.15±8.01 97.16±6.27 97.26±6.81 97.35±7.09 96.79±7.11 96.69±7.44 97.21±7.51 HR（次/min）76.41±5.23 76.29±5.51 75.91±4.13 76.67±5.47 77.19±5.29 78.02±6.03 78.51±5.28 78.39±5.33 77.89±5.82 78.01±6.11

表4 兩組老年腹腔鏡子宮全切手術(shù)患者各時(shí)間點(diǎn)IL-1β、IL-6、TNF-a、NSE、S100β 蛋白表達(dá)及MMSE 評(píng)分比較（±s） （n=25）

表4 兩組老年腹腔鏡子宮全切手術(shù)患者各時(shí)間點(diǎn)IL-1β、IL-6、TNF-a、NSE、S100β 蛋白表達(dá)及MMSE 評(píng)分比較（±s） （n=25）

注：同組與 D0 時(shí)比較，*P＜0.05；與同時(shí)間點(diǎn)對(duì)照組比較，#P＜0.05；MMSE：簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表；IL-1β:白細(xì)胞介素-1β；IL-6：白細(xì)胞介素 -6；TNF-a：腫瘤壞死因子-a；NSE：神經(jīng)元特異性烯醇化酶；S100β：中樞神經(jīng)特異蛋白β

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2.4 兩組老年腹腔鏡子宮全切手術(shù)患者手術(shù)前后腦事件相關(guān)電位p300潛伏期和振幅比較 與對(duì)照組比較，D3時(shí)觀察組p300潛伏期縮短，振幅升高（P＜0.05），見表 5。

表5 兩組老年腹腔鏡子宮全切手術(shù)患者腦事件相關(guān)電位p300潛伏期和振幅比較（±s） （n=25）

表5 兩組老年腹腔鏡子宮全切手術(shù)患者腦事件相關(guān)電位p300潛伏期和振幅比較（±s） （n=25）

注：同組與D0時(shí)比較，*P＜0.05；同時(shí)間點(diǎn)觀察組與對(duì)照組比較，#P＜0.05

時(shí)間D0 D3組別觀察組對(duì)照組觀察組對(duì)照組潛伏期300.12±31.08 301.03±27.14 302.34±29.12#353.67±36.65*振幅8.54±1.88 8.36±2.67 8.11±2.23#5.23±1.93*

2.5 兩組老年腹腔鏡子宮全切手術(shù)患者術(shù)后認(rèn)知功能下降發(fā)生例數(shù)比較 兩組術(shù)后認(rèn)知功能下降發(fā)生例數(shù)分別為2例（8.7%）和7例（30.4%），觀察組發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。

3 討 論

老年腹腔鏡子宮全切術(shù)患者術(shù)中長(zhǎng)時(shí)間Trendelenberg體位和高CO2氣腹，使腦血管擴(kuò)張，顱內(nèi)壓增加，血-腦脊液屏障通透性增加等諸多因素引發(fā)中樞炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙（POCD），已經(jīng)受到人們廣泛關(guān)注。迄今為止其發(fā)病機(jī)制尚未清楚，缺乏有效性地防治措施[12]，既往研究[13-14]證實(shí)，手術(shù)增加炎性因子白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素 6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF-a）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、S100β 蛋白（S100β）的水平，從而損害認(rèn)知功能。因此，可認(rèn)為腹腔鏡子宮全切手術(shù)可能通過(guò)刺激體內(nèi)炎性反應(yīng)進(jìn)一步促進(jìn)中樞炎性反應(yīng)進(jìn)而介導(dǎo)POCD的發(fā)生。檢測(cè)POCD有多種方法，其中MMSE是臨床上常用評(píng)價(jià)指標(biāo)，其最高總分為30分，術(shù)后與術(shù)前評(píng)估得分值相差2分即可認(rèn)為認(rèn)知功能下降。本研究采用MMSE評(píng)分及腦事件相關(guān)電位P300作為評(píng)價(jià)腦功能的指標(biāo)，并由資深神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師按照規(guī)范程序操作，保證實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性，術(shù)后短期認(rèn)知功能在術(shù)后2天內(nèi)可能受病情和藥物代謝的影響[15]，因此本研究于術(shù)后7天觀察認(rèn)知功能情況。

烏司他丁能抑制炎癥介質(zhì)的過(guò)度釋放，保護(hù)機(jī)體重要臟器功能[16]。IL-6是機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)中較為敏感的介導(dǎo)物，其濃度增加可促進(jìn)NSE、IL-1β、TNF-α等炎癥因子的進(jìn)一步釋放。血清S100β蛋白是一種酸性Ca2+結(jié)合蛋白，是腦特異性蛋白[17]，NSE是腦損傷的重要標(biāo)記物[18]，血清S100β蛋白和NSE水平升高與腦損傷呈正相關(guān)，可以作為評(píng)價(jià)POCD的發(fā)病率的可靠指標(biāo)[19]。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)中生命體征平穩(wěn)，全麻用藥、蘇醒時(shí)間等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組 D1 時(shí) IL-1β、IL-6、TNF-a、NSE、S100β 蛋白都有不同程度增高，但觀察組明顯低于對(duì)照組患者，觀察組于D2即可恢復(fù)至術(shù)前水平，對(duì)照組D3仍高于術(shù)前水平，表明烏司他丁能降低患者術(shù)后上述炎性因子及NSE、S100β蛋白水平，同時(shí)觀察組MMSE評(píng)分高于對(duì)照組。與對(duì)照組比較，觀察組D3時(shí)腦事件相關(guān)電位P300潛伏期縮短，振幅升高，提示烏司他丁可預(yù)防老年腹腔鏡子宮全切術(shù)后患者腦損傷。本研究發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡子宮全切手術(shù)后兩組患者出現(xiàn)明顯的認(rèn)知功能下降，對(duì)照組發(fā)生率高達(dá)30.4%，觀察組發(fā)生率僅為8.7%，認(rèn)為烏司他丁可能通過(guò)降低IL-1β、IL-6、TNF-a及 NSE、S100β 蛋白水平，降低老年患者腹腔鏡子宮全切手術(shù)后認(rèn)知功能下降的發(fā)生率。

綜上所述，烏司他丁能減少老年患者腹腔鏡子宮全切手術(shù)術(shù)后認(rèn)知功能的損傷，發(fā)揮腦保護(hù)作用，降低術(shù)后認(rèn)知功能下降發(fā)生率，但本研究樣本量不大，隨訪時(shí)間較短，尚未進(jìn)一步觀察烏司他丁對(duì)老年患者遠(yuǎn)期認(rèn)知功能的影響，后期仍需科學(xué)設(shè)計(jì)的多中心、大樣本量、系統(tǒng)性的臨床研究來(lái)深入驗(yàn)證,以便使烏司他丁能在POCD的預(yù)防和治療方面得到廣泛應(yīng)用。