持續(xù)血管腔內(nèi)肝素灌注治療老年急性下肢缺血的效果分析

黃樂(lè)剛，郭清旭，王歡，賈寶成，楊立國(guó)，姜明玉

(陸軍總醫(yī)院血管外科，北京 100700)

急性下肢缺血(acute lower extremity ischemia，ALI)指發(fā)生于下肢的2周內(nèi)的缺血疾病，大部分原因?yàn)閯?dòng)脈內(nèi)狹窄繼發(fā)血栓形成或下肢動(dòng)脈急性栓塞。ALI臨床癥狀表現(xiàn)為短期內(nèi)跛行明顯加重、靜息痛甚至足端壞疽，伴或不伴足部神經(jīng)感覺(jué)異常、蒼白等。一旦被診斷為ALI，患者必須盡早接受治療，一般以外科手術(shù)或微創(chuàng)腔內(nèi)治療為主。于肢體遠(yuǎn)端切口進(jìn)行取栓是一種簡(jiǎn)單、廉價(jià)的手術(shù)方式，但受限于管腔直徑，對(duì)腘動(dòng)脈以上的病變并不適宜，且有撕脫動(dòng)脈內(nèi)膜、增加創(chuàng)傷、影響遠(yuǎn)期預(yù)后的弊端。導(dǎo)管溶栓是治療ALI的標(biāo)準(zhǔn)微創(chuàng)治療方法之一，但老年患者應(yīng)用此療法后出現(xiàn)大出血的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[1]。近十年來(lái)，國(guó)外常用阿替普酶溶栓[2]治療ALI，但在中國(guó)限于經(jīng)濟(jì)原因臨床尚未普遍應(yīng)用，仍主要以尿激酶作為溶栓劑。對(duì)于老年患者，特別是出血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，有沒(méi)有一種既安全、創(chuàng)傷又小的治療方式？我們結(jié)合解放軍陸軍總醫(yī)院血管外科既往臨床上單純應(yīng)用肝素導(dǎo)管腔內(nèi)灌注的經(jīng)驗(yàn)開(kāi)展了本研究，目的是評(píng)價(jià)持續(xù)血管腔內(nèi)肝素灌注療法對(duì)于老年ALI患者的安全性及效果。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

入選2015年7月至2017年2月陸軍總醫(yī)院血管外科ALI而接受腔內(nèi)治療的老年患者67例。男性56例，女性11例，年齡65～88歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥65歲；(2)癥狀加重時(shí)間在2周以?xún)?nèi)(<14 d)；(3)半年內(nèi)無(wú)出血性腦卒中或其他出血性疾?。?4)主髂動(dòng)脈無(wú)嚴(yán)重狹窄或夾層病變；(5)術(shù)前無(wú)腎功能損害；(6)術(shù)前超聲檢查證實(shí)股動(dòng)脈內(nèi)低回聲。根據(jù)手術(shù)方式將患者分為標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)管溶栓組(對(duì)照組，n=35)和持續(xù)腔內(nèi)肝素輸注組(肝素組，n=32)。缺血嚴(yán)重程度分級(jí)按照盧瑟福分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)操作 2組患者均于雜交手術(shù)室行造影，對(duì)側(cè)股動(dòng)脈或左側(cè)肱動(dòng)脈入路，經(jīng)造影證實(shí)病變主要位于股淺動(dòng)脈，部分患者腘動(dòng)脈亦受累及。股腘動(dòng)脈病變段予以腔內(nèi)開(kāi)通，直徑4 mm球囊(長(zhǎng)度120 mm)擴(kuò)張后，置入6 Fr長(zhǎng)鞘，長(zhǎng)鞘前端位于閉塞段中間位置。其中對(duì)照組患者放置溶栓導(dǎo)管，溶栓導(dǎo)管側(cè)孔段長(zhǎng)度選擇10～15 cm(無(wú)腘動(dòng)脈病變的患者應(yīng)用10 cm溶栓導(dǎo)管，伴有腘動(dòng)脈病變的患者應(yīng)用15 cm溶栓導(dǎo)管)，前端位于閉塞段遠(yuǎn)端突出約1 cm；肝素組患者球囊擴(kuò)張后留置長(zhǎng)鞘，不放置溶栓導(dǎo)管。為預(yù)防患者局部感染及滲血，穿刺點(diǎn)應(yīng)用無(wú)菌紗布適度壓迫，外用透明外科敷料包扎，固定長(zhǎng)鞘及溶栓導(dǎo)管后返回病房。對(duì)照組患者應(yīng)用尿激酶100萬(wàn)IU/d持續(xù)導(dǎo)管內(nèi)泵入，且皮下應(yīng)用低分子肝素100 IU/(kg·12 h)，每4～6 h監(jiān)測(cè)凝血，使血漿纖維蛋白原保持在1.5 g/L以上，以免溶栓過(guò)度導(dǎo)致出血；每36～48 h進(jìn)行造影復(fù)查；肝素組患者則應(yīng)用肝素鈉注射液稀釋后以18 U/(kg·h)泵入，監(jiān)測(cè)凝血，使活化部分凝血活酶時(shí)間保持在70～90 s；每36～48 h進(jìn)行造影復(fù)查。

1.2.2 檢查指標(biāo) 收集患者一般資料，包括年齡、性別、術(shù)前踝肱指數(shù)(ankle brachial index,ABI)及合并癥等。記錄術(shù)后患者完全血栓溶解例數(shù)、ABI、手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥等。完全血栓溶解定義為缺血癥狀緩解、影像檢查見(jiàn)局部血栓溶解(≥95%)。術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥主要為大出血(需要輸血或致命性腦卒中)、心血管事件、截肢和死亡。為避免肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥和造影劑導(dǎo)致的腎損害發(fā)生，所有患者在第一次腔內(nèi)治療后的3～9 d均常規(guī)復(fù)查肝腎功能及全血細(xì)胞分析以確定研究患者是否可繼續(xù)接受治療。隨訪時(shí)間為術(shù)后30 d及1年。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者一般資料比較

2組患者年齡、性別及合并癥比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表1)，具有可比性。

表1 2組患者一般資料比較

2.2 2組缺血嚴(yán)重程度分級(jí)比較

缺血嚴(yán)重程度3級(jí)、4級(jí)、5級(jí)及6級(jí)在對(duì)照組患者中的比例依次為37.14%(13/35)、28.57%(10/35)、20.00%(7/35)及14.29%(5/35)，在肝素組中的比例依次為37.50%(12/32)、34.38%(11/32)、15.62%(5/32)及12.50%(4/32)，2組患者3級(jí)(P=0.201)、4級(jí)(P=0.093)、5級(jí)(P=0.252)及6級(jí)(P=0.164)比例比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 2組患者治療后效果比較

與對(duì)照組比較，肝素組患者血管腔內(nèi)持續(xù)治療時(shí)間顯著增加(P=0.010)，大出血發(fā)生率顯著下降(P=0.001)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組患者完全血栓溶解率、ABI增加值、治療過(guò)程中心血管事件發(fā)生率、30 d截肢率、30 d死亡率、隨訪1年免于截肢率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表2)。

表2 2組患者治療后效果比較

ABI: ankle brachial index

3 討 論

對(duì)于ALI患者，特別是高齡、全身狀況差、存在溶栓禁忌患者，接受外科手術(shù)及標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)管溶栓治療產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)均很大，因此選擇一種合適的治療方法是擺在血管外科醫(yī)師面前的重大難題。我們通過(guò)日常工作中不斷積累的經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)單純血管腔內(nèi)肝素輸注對(duì)急性動(dòng)脈缺血有良好的效果，為驗(yàn)證這種治療的安全性及有效性，開(kāi)展了本研究。

肝素鈉注射液被臨床心血管醫(yī)師俗稱(chēng)為肝素，是屬于黏多糖類(lèi)物質(zhì)的化學(xué)性藥品，由動(dòng)物內(nèi)臟提取精制而成的一種硫酸氨基葡聚糖鈉鹽。肝素鈉的平均分子量為12 ku，口服不吸收，皮下注射、肌內(nèi)注射或靜脈內(nèi)注射吸收良好，能夠在機(jī)體內(nèi)外均產(chǎn)生抗凝血作用。肝素的具體抗凝機(jī)制比較復(fù)雜，在用藥后，主要與抗凝血酶-Ⅲ(antithrombin-Ⅲ,AT-Ⅲ)相結(jié)合，增強(qiáng)AT-Ⅲ對(duì)凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ的抑制作用，從而阻止血小板凝集以及抑制凝血活酶的形成；另外，肝素還可以直接抑制凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟?，阻止纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白。最后，持續(xù)血管內(nèi)泵入肝素除了有抗凝效果，還能夠刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌組織纖維溶酶原激活物(tissue plasminogen activator,t-PA)，從而激活纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，達(dá)到溶解血栓的效果。肝素主要在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)代謝，由腎臟排泄，其代謝及排泄的速率受用量的影響，因此，持續(xù)低劑量的肝素鈉注射液血管內(nèi)泵入后半衰期較短，安全性高。

國(guó)外研究表明,溶栓治療時(shí)大出血的發(fā)生率為11%～15%[3,4]，本研究對(duì)照組大出血發(fā)生率為11.4%，與國(guó)外結(jié)果類(lèi)似。相對(duì)于對(duì)照組，肝素組腔內(nèi)持續(xù)治療時(shí)間雖延長(zhǎng)了18 h左右(P=0.010)；但單位時(shí)間內(nèi)應(yīng)用的肝素量較小，代謝及排泄較快，因此大出血風(fēng)險(xiǎn)顯著減少(P=0.001)，且獲得了與對(duì)照組相似的近期效果(完全血栓溶解率、30 d內(nèi)截肢率、30 d內(nèi)死亡率等)及遠(yuǎn)期效果(1年免于截肢率)，表明肝素組治療時(shí)間雖有延長(zhǎng)，但最終治療效果與對(duì)照組基本相同。ALI患者大部分是因?yàn)閯?dòng)脈內(nèi)狹窄伴血栓形成或栓塞所致[5,6]，常用的治療方法為股動(dòng)脈切開(kāi)取栓及經(jīng)皮導(dǎo)管溶栓[7]。直接切開(kāi)取栓并不能將血管內(nèi)的血栓完全取凈，特別是血管內(nèi)膜不光滑、斑塊較多且伴有鈣化這類(lèi)患者，手術(shù)取栓會(huì)導(dǎo)致不同程度的內(nèi)皮損傷，后期還可能出現(xiàn)血管病變加重。對(duì)照組患者局部較小直徑的球囊擴(kuò)張恢復(fù)了部分血供，再進(jìn)行導(dǎo)管溶栓，這就緩解了急性缺血情況，并為持續(xù)血管腔內(nèi)治療提供了條件；而肝素組同樣是局部應(yīng)用較小直徑的球囊擴(kuò)張后恢復(fù)了部分血流，緩解了急性缺血，再應(yīng)用鞘管持續(xù)血管腔內(nèi)輸注肝素，臨床效果與對(duì)照組類(lèi)似。此外，肝素主要在網(wǎng)狀內(nèi)皮組織代謝，不會(huì)影響腎臟功能。且在持續(xù)肝素作用下，血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌少量的t-PA，達(dá)到溶解血栓的作用。

綜上，對(duì)于ALI老年患者，特別是有高出血風(fēng)險(xiǎn)者，持續(xù)血管腔內(nèi)肝素輸注治療可以獲得良好的近期效果，且大出血發(fā)生率明顯降低，是腔內(nèi)微創(chuàng)治療的一種安全、有效的方法。