突發(fā)性耳聾的發(fā)病機制與治療康復(fù)現(xiàn)狀

胡瀟紅，寧榮霞

突發(fā)性耳聾(簡稱突聾)是感音神經(jīng)性耳聾的一個常見類型，是指在數(shù)分鐘、數(shù)小時或3d以內(nèi)突然發(fā)生的，原因不明的感音神經(jīng)性聽力損失，聽力檢測至少在相連2個頻率聽力下降20dB以上[1]。目前突發(fā)性耳聾的發(fā)病年齡集中在50～60歲，但是近幾年的流行病調(diào)查顯示突聾患者的發(fā)病年齡出現(xiàn)年輕化趨勢。由于患者聽力受損程度、伴隨癥狀、合并疾病、治療時機存在差異，造成部分患者預(yù)后不佳，嚴重影響正常生活及工作并形成終生聽力殘疾。為了早期、有效的進行治療以幫助患者盡快康復(fù)，國內(nèi)外學(xué)者進行了大量的研究，現(xiàn)就近期對突發(fā)性耳聾的發(fā)病機制及治療進行綜述。

1 發(fā)病機制

1.1 微循環(huán)障礙 內(nèi)耳微循環(huán)障礙指引起內(nèi)耳缺血缺氧的多種因素。根據(jù)解剖結(jié)構(gòu)，外耳、中耳是由頸動脈系供血，內(nèi)耳的迷路動脈和內(nèi)聽動脈則是椎-基底動脈、小腦前下動脈或小腦后下動脈供血。當(dāng)椎基底動脈系統(tǒng)或小腦前下動脈出現(xiàn)血管硬化、狹窄或閉塞時極易可能引起內(nèi)耳的供血障礙，此外由于內(nèi)耳迷路動脈的三個分支均為終末動脈，所以當(dāng)內(nèi)耳供血發(fā)生障礙時沒有可以快速建立的側(cè)枝循環(huán)，內(nèi)耳缺血缺氧嚴重。有對突發(fā)性耳聾患者的血液流變學(xué)研究顯示患者血液中紅細胞變形指數(shù)增高[2]，變形能力下降，低切全血粘度及低切全血還原粘度增高，引起紅細胞聚集力增高、血小板黏附和聚集增加，導(dǎo)致患者血液處于高凝狀態(tài)。平坦型和全聾型突聾患者的血栓彈力圖分析顯示纖維蛋白原功能、血小板功能增強明顯，也提示存在凝血功能增強[3]。在高凝狀態(tài)下內(nèi)耳供血嚴重不足，缺氧明顯，血栓生成或栓塞的風(fēng)險增加，加重循環(huán)障礙。由于耳蝸細胞對氧的需求量較大，對缺血、缺氧的耐受性較差，有高耗能、高代謝的特點，所以可引起血管痙攣、血栓栓塞、相關(guān)動脈硬化、高纖維蛋白原血癥、高脂血癥[4]、血流動力學(xué)變化的多種因素均有可能引起內(nèi)耳局部組織缺血、缺氧、水腫、代謝紊亂，造成內(nèi)耳毛細胞及神經(jīng)末梢感受器受損繼而出現(xiàn)聽力下降、頭暈、耳鳴。

1.2 病毒感染和免疫損害 在部分突聾患者的外周血中可以檢測到較高濃度的巨細胞病毒、皰疹病毒、流感病毒、腮腺病毒等的抗體，這些病毒可能是通過血液或其他途徑進入內(nèi)淋巴感染螺旋器，并作用于血管內(nèi)皮細胞引起血管活性物質(zhì)釋放造成免疫反應(yīng)[5]。以往認為，內(nèi)耳與細胞、體液免疫是被血-迷路屏障分隔開的[6]，即有免疫豁免權(quán)。但近年研究顯示內(nèi)淋巴囊及周圍組織中存在大量淋巴細胞[7]，提示內(nèi)耳也有免疫應(yīng)答能力，所以當(dāng)內(nèi)耳遭受感染、外傷時體液中的抗原抗體復(fù)合物經(jīng)破壞的血-迷路屏障進入內(nèi)耳毛細血管，激發(fā)內(nèi)耳啟動免疫應(yīng)答系統(tǒng)[8]，激活多種炎癥因子，引起內(nèi)耳免疫炎癥反應(yīng)導(dǎo)致聽力受損[9]。張煒等[10]研究顯示突發(fā)性耳聾患者血清中免疫球蛋白水平低于正常人群，白細胞介素6、超敏C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-在中、重度突聾患者中水平均高于健康人群，顯示突發(fā)性耳聾患者處于免疫功能低下的炎癥反應(yīng)狀態(tài)。上述研究與一項關(guān)于突聾患者血液內(nèi)的淋巴細胞、中性粒細胞比例顯著高于健康人群的回顧性研究結(jié)果一致[11]，提示免疫炎癥反應(yīng)可能是突發(fā)性耳聾的重要發(fā)病機制。

1.3 應(yīng)激學(xué)說 應(yīng)激是各種內(nèi)在或外在環(huán)境改變時機體的適應(yīng)性非特異性全身反應(yīng)。在應(yīng)激障礙理論中指出[12]：過度疲勞、情緒波動、負性生活事件、失眠、焦慮等單因素或多因素作用可以引起微循環(huán)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能失調(diào)，可能導(dǎo)致突發(fā)性耳聾。首先應(yīng)激反應(yīng)可以激活下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸[13]，促使腎上腺皮質(zhì)合成并分泌糖皮質(zhì)激素，促進骨骼肌蛋白分解；其次應(yīng)激下免疫系統(tǒng)持續(xù)激活，機體釋放大量兒茶酚胺導(dǎo)致單核細胞和中樞活化小膠質(zhì)細胞分泌促炎細胞因子，“攻擊”內(nèi)耳這類相對脆弱、容易受損的組織或器官。此外關(guān)于突聾患者情緒不穩(wěn)定和精神質(zhì)的個性特征研究提示突發(fā)性耳聾患者焦慮和抑郁評分顯著高于正常人群[14]，這種不良情緒與疾病相互促進形成惡性循環(huán)嚴重影響患者預(yù)后。綜上并結(jié)合近幾年研究分析應(yīng)激可能是導(dǎo)致突聾起始的共同原因。

1.4 內(nèi)淋巴積水 內(nèi)淋巴積水是內(nèi)耳缺氧導(dǎo)致血管紋及內(nèi)淋巴囊等處的Na+、K+、Ca2+等離子交換異常,引起的內(nèi)淋巴液產(chǎn)生過多或回流受阻的病理變化，臨床主要癥狀為眩暈、耳鳴、耳聾。通過耳蝸電生理研究顯示突聾患者患耳比健耳的總和電位/動作電位比值增高明顯[15]，提示存在內(nèi)淋巴積水。多項MRI影像學(xué)研究表明突發(fā)性聾患者患耳信號強度增高[16-17]，膜迷路存在積水，提示在突發(fā)性耳聾患者中多存在內(nèi)淋巴積水，為內(nèi)淋巴積水導(dǎo)致突發(fā)性耳聾提供有力的客觀證據(jù)。

2 治療

2.1 藥物治療

2.1.1 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素是突聾最常用的藥物。它可以抑制內(nèi)耳Cortis器和內(nèi)耳毛細血管炎性細胞因子釋放、對抗自由基、抑制血管通透性、減輕炎癥反應(yīng)[18]。雖然糖皮質(zhì)激素使用的證據(jù)等級不足，但是考慮使用糖皮質(zhì)激素的風(fēng)險和收益仍將口服糖皮質(zhì)激素作為一線治療。2016年一項薈萃分析認為鼓室內(nèi)注射激素可以繞過血迷路屏障提高內(nèi)耳藥物濃度，減輕全身副作用風(fēng)險[19]，優(yōu)于全身聯(lián)合使用激素治療[20]。而2015年中華醫(yī)學(xué)會耳鼻咽喉頭頸外科分會《突發(fā)性聾的診斷和治療指南》[21]，2019年美國耳鼻咽喉頭頸外科基金會對《突發(fā)性耳聾的臨床實踐指南》[22]，2011年德國關(guān)于《突發(fā)性聽覺障礙》指南修訂版[23]，均指出全身糖皮質(zhì)激素治療突發(fā)性耳聾仍作為一線治療，效果不佳時可采用鼓室內(nèi)注射作為補救性治療。

2.1.2 改善微循環(huán)藥物 基于突聾患者存在內(nèi)耳微循環(huán)障礙及缺血、缺氧，臨床常用擴張血管、改善循環(huán)藥物進行治療。如巴曲酶，一種精制絲氨酸蛋白酶、凝血酶類似物，它可以促進組織型纖溶酶原激活物的釋放、降低纖維蛋白原濃度、降低外周血管阻力；可以抑制紅細胞黏附、聚集，增加外周血管灌注量，降低血液粘稠度改善內(nèi)耳血液流變學(xué)減輕內(nèi)耳缺血缺氧；可以降低血管內(nèi)鈣離子濃度、抑制血管平滑肌細胞的增值，從而減輕神經(jīng)受損，修復(fù)耳蝸血管內(nèi)皮損傷。有多項研究[24-25]顯示中、低頻下降型突聾患者以內(nèi)淋巴循環(huán)障礙為主，對激素治療敏感有效且預(yù)后較好，可不加用巴曲酶治療；對平坦型、全聾型、高頻下降型患者，其發(fā)病可能存在毛細胞變性水腫、內(nèi)耳循環(huán)差、內(nèi)耳血栓栓塞等情況，建議使用巴曲酶治療[26]。金納多(銀杏葉提取物)也是目前應(yīng)用較多的改善循環(huán)藥物。研究證實銀杏葉提取物可以降低血漿粘度，改善血管微循環(huán)，增加缺血組織的血流量，減少組織細胞的破壞[27]。而且銀杏葉提取物具有保護線粒體、提高能量代謝的作用[28]，中大劑量的銀杏葉制劑可以刺激兒茶酚胺的釋放、抑制降解，通過刺激前列環(huán)素和內(nèi)皮舒張因子生成產(chǎn)生動脈舒張作用，共同保持動脈和靜脈血管的張力，防止缺血導(dǎo)致的代謝紊亂并抵抗繼發(fā)的血管收縮，從而改善內(nèi)耳循環(huán)、保護內(nèi)耳神經(jīng)、提升前庭代償恢復(fù)能力。

2.1.3 營養(yǎng)神經(jīng)藥物 鼠神經(jīng)生長因子是發(fā)現(xiàn)較早的多肽生長因子，具有營養(yǎng)神經(jīng)和促進神經(jīng)突起生長雙重作用，不但可以促進耳蝸神經(jīng)軸突再生[29]、營養(yǎng)螺旋神經(jīng)元，減少聽覺神經(jīng)元凋亡，還可以調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子的表達[30]，從而促進耳蝸微血管損傷的修復(fù)和有害物質(zhì)排泄，是目前臨床常用的營養(yǎng)神經(jīng)藥物。在多項臨床對照實驗中顯示各型突聾患者使用鼠神經(jīng)生長因子聽力均有受益。

2.2 高壓氧治療 高壓氧治療作為近些年逐漸被廣泛使用的治療方法，在突聾的治療中表現(xiàn)不俗，高壓氧治療機制可以涵蓋突發(fā)性聾大部分的發(fā)病機制。首先，高壓氧可以增加內(nèi)耳血液供應(yīng)，有效提高患者血氧彌散能力，提高內(nèi)耳淋巴液氧分壓，增加血氧含量，改善內(nèi)耳缺血、缺氧狀態(tài)；還可以降低迷走神經(jīng)興奮性，緩解局部小血管痙攣，改善膜迷路循環(huán)。其次，高壓氧治療可以降低血小板的粘附和聚集能力，增加紅細胞脆性和纖維蛋白溶解酶的活性，促進紅細胞膜過氧反應(yīng)，有效降低全血高切粘度、血漿粘度，降低血細胞聚集指數(shù)，改善患者高凝狀態(tài)，減少血栓栓塞發(fā)生的風(fēng)險[31]。通過高壓氧治療還能夠減少免疫損害、病毒感染誘發(fā)的內(nèi)耳毛細胞壞死、變性、內(nèi)耳淋巴循環(huán)障礙，加速吞噬細胞對壞死組織、微血栓的吞噬作用，減少內(nèi)耳細胞損傷。此外高壓氧可以增加內(nèi)耳毛細血管內(nèi)皮通透性，促進突發(fā)性耳聾患者耳部組織及周圍血循環(huán)及血氧供應(yīng)，在緩解聽神經(jīng)水腫的同時促進滲出液吸收，有效促進患者聽力恢復(fù)[32-33]。2011年10月8日美國海底高氣壓醫(yī)學(xué)會批準可以使用高壓氧治療特發(fā)性感音神經(jīng)性耳聾后，多項研究顯示高壓氧治療突發(fā)性聾早期(2周～3個月)療效優(yōu)于晚期，其中有文獻指出突聾發(fā)作的2周內(nèi)進行高壓氧治療效果優(yōu)于2周后使用[34-35]。Enache等[36]研究表明突聾患者在7d內(nèi)就診并進行治療聽力改善明顯優(yōu)于14d內(nèi)就診的患者。2019年美國耳鼻咽喉頭頸外科基金會對《突發(fā)性耳聾的臨床實踐指南》進行更新發(fā)布指出[22]：高壓氧治療可以降低組織缺氧緩解水腫，對免疫、氧轉(zhuǎn)運和血流動力學(xué)有積極的影響；建議對突發(fā)性感音神經(jīng)性耳聾患者發(fā)病2周內(nèi)進行高壓氧治療(1類推薦，B級證據(jù))。對發(fā)病在2～4周之間特別是存在中、重度聽力損失的突聾患者，高壓氧治療可以作為輔助類固醇藥物治療的補救性治療方法(3類推薦，C級證據(jù))。對超過6個月的突發(fā)性耳聾患者，高壓氧治療沒有作用(1類推薦，C證據(jù)水平)。該推薦與2017年第十屆歐洲高氣壓醫(yī)學(xué)會議提出高壓氧治療突發(fā)性耳聾推薦內(nèi)容一致[37]。但是2018年中國康復(fù)醫(yī)學(xué)會高壓氧康復(fù)專業(yè)委員會與全軍醫(yī)學(xué)科學(xué)委員會高壓氧醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會專家共識建議突聾盡早進行高壓氧治療，發(fā)病3個月內(nèi)給予治療有效，補救治療時間可以延長至6個月[1]。

2.3 中醫(yī)治療 中醫(yī)中藥是我國治療突發(fā)性耳聾的特有方法。根據(jù)中醫(yī)辨證理論認為神經(jīng)性耳聾、耳鳴多由于焦慮、肝火旺盛、陽氣不足、經(jīng)絡(luò)堵塞和風(fēng)邪內(nèi)侵、聲音外力過度刺激所致[38]。故臨床中醫(yī)常采用活血化瘀、補腎益氣、清肝瀉火、疏肝理氣、化痰疏風(fēng)通竅類中藥方劑進行治療，還可以取患者耳門、聽宮、足三里等穴位進行針灸、電針、耳穴貼壓等治療。雖然中醫(yī)治療尚無完整循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但通過臨床應(yīng)用觀察其安全性高，對突聾患者聽力、耳鳴有一定的改善作用。

2.4 神經(jīng)調(diào)控技術(shù)應(yīng)用 神經(jīng)調(diào)控是通過植入或非植入技術(shù)，采用物理性(如電、磁、聲、光等)或化學(xué)性作用方式，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)鄰近或遠隔部位神經(jīng)元或神經(jīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)揮興奮、抑制或調(diào)節(jié)作用，達到改善疾病癥狀，提高生命質(zhì)量的目的。非侵入神經(jīng)調(diào)控技術(shù)主要包括：經(jīng)顱磁刺激、經(jīng)顱電刺激、經(jīng)顱聚焦超聲和光遺傳學(xué)技術(shù)。這類治療主要在特定區(qū)域給予一定模式/強度的刺激，調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)的興奮與抑制活動，重塑腦功能區(qū)或產(chǎn)生神經(jīng)可塑性。目前研究主要集中在神經(jīng)、精神疾病治療方面。在突聾伴耳鳴治療中，低頻的重復(fù)經(jīng)顱磁刺激作用于左顳頂葉皮質(zhì)對耳鳴可能有一定的改善作用。同時有研究顯示協(xié)調(diào)重置刺激(coordinatedreset stimulation，CR)和聽閾適應(yīng)性協(xié)調(diào)復(fù)位神經(jīng)調(diào)節(jié)治療可以特異性的消除腦部特定區(qū)域的異常神經(jīng)元同步化放電[39-40]，達到去同步化耳鳴相關(guān)異常放電的目標。在聽力受損伴耳鳴的研究中顯示CR調(diào)節(jié)療效與年齡和耳鳴發(fā)病時間無關(guān)，與初期耳鳴的嚴重程度無關(guān)，但可以顯著減輕耳鳴及伴隨的相關(guān)不適，其療效持續(xù)時間較長。但是CR神經(jīng)調(diào)節(jié)對聽覺閾值無明顯改善作用，提示在聽力受損患者的治療方面CR的使用還有待進一步的研究和深入。最新的一項對特定聽閾配對的迷走神經(jīng)刺激術(shù)的研究顯示，迷走神經(jīng)刺激術(shù)與特定音調(diào)配對治療可以提高神經(jīng)可塑性，有較高的特異性改善聽覺處理作用，該技術(shù)可能成為聽力康復(fù)的新措施[41]。

3 康復(fù)

3.1 聽力康復(fù)治療及訓(xùn)練 聽覺康復(fù)治療是通過配戴助聽器或安裝人工耳蝸和適當(dāng)?shù)穆犛X功能訓(xùn)練以消除由于聽力受損出現(xiàn)的社交障礙、聲源定位困難等問題。目前使用助聽設(shè)備包括：氣導(dǎo)信號對傳助聽器、植入式骨導(dǎo)助聽器和人工耳蝸。單側(cè)重度耳聾患者使用植入式骨導(dǎo)助聽器效果較好；雙側(cè)重度耳聾聽神經(jīng)完整患者最適合采用人工耳蝸植入。由于突聾患者多為成年后患病，詞匯及言語功能有一定的基礎(chǔ)，在佩戴助聽設(shè)備后的康復(fù)過程中以聽覺訓(xùn)練為主。傳統(tǒng)的訓(xùn)練系統(tǒng)有COMMTRAM訓(xùn)練系統(tǒng)；針對重度和極重度的耳聾患者的AudiSpeech系統(tǒng)；PLOTT測試。以上訓(xùn)練均需要醫(yī)務(wù)人員進行，并于訓(xùn)練完成3個月和6個月時對患者再次進行聽力評估。隨著計算機技術(shù)的成熟及廣泛應(yīng)用，配合計算機軟件的聽覺訓(xùn)練應(yīng)運而生，如自適應(yīng)聆聽和交流增強計劃和交互式聽覺訓(xùn)練。計算機訓(xùn)練軟件受場地限制較小，能夠在家中電視、電腦上進行，操作簡單，適用于各年齡階段或行動不便的患者。計算機軟件輔助康復(fù)除有助于降低聽障患者的聆聽困難與聽覺障礙程度，提高患者的聽覺技能、理解和交流能力，還能改善傳統(tǒng)耗時枯燥的訓(xùn)練過程，提高患者依從性。

3.2 康復(fù)評估及預(yù)后 突發(fā)性耳聾患者的聽力恢復(fù)情況一般通過電測聽進行評估，而部分存在不同程度的耳鳴、眩暈、睡眠障礙或相關(guān)心理困擾的患者，其康復(fù)情況一般通過問卷調(diào)查和量表評分評估，主要的包括壓力知覺量表、睡眠質(zhì)量指數(shù)、耳鳴殘疾量表、視覺模擬量表等，以上量表可以將主觀感受量化，簡單有效。醫(yī)務(wù)人員可以根據(jù)上述量表評價患者伴隨癥狀的的康復(fù)效果，找到影響患者突聾康復(fù)的因素，積極對患者進行心理疏導(dǎo)等工作，幫助患者維持身心平衡狀態(tài)。

4 小結(jié)

突發(fā)性耳聾的發(fā)生與多種因素有關(guān)，其中微循環(huán)障礙、免疫損害、病毒感染和內(nèi)淋巴積水做為主要發(fā)病機制已逐漸被認可。應(yīng)激學(xué)說是近幾年提出的突聾重要發(fā)病理論，它可以從多個角度宏觀解釋突聾的病理生理過程，不但是突發(fā)性耳聾發(fā)生的原因之一，還是其它發(fā)病原因的繼發(fā)因素。

關(guān)于突發(fā)性聾的治療，中國指南[21]、美國指南[22]、德國指南[23]，均推薦在突發(fā)性聾的急性期進行糖皮質(zhì)激素的全身給藥，全身給藥效果不佳時進行糖皮質(zhì)激素鼓室內(nèi)注射作為補救治療。在高壓氧治療突發(fā)性聾方面，美國指南中提到的7個突發(fā)性聾高壓氧治療的高質(zhì)量隨機對照臨床研究中，結(jié)果顯示高壓氧聯(lián)合藥物治療效果優(yōu)于單純藥物治療或單純高壓氧治療。在2019年美國《突發(fā)性耳聾的臨床實踐指南》[24]、歐洲高氣壓醫(yī)學(xué)會2017年高壓氧適應(yīng)癥共識[37]、2018年國內(nèi)突發(fā)性耳聾高壓氧治療的專家共識[1]，指出在突發(fā)性聾急性發(fā)作后的2周內(nèi)進行高壓氧治療效果會更好，突發(fā)性聾發(fā)病3個月內(nèi)給予高壓氧治療有效。2018年國內(nèi)突聾高壓氧治療的專家共識指出突發(fā)性聾患者應(yīng)盡早行高壓氧治療，發(fā)病3個月內(nèi)給予高壓氧治療有效，高壓氧補救治療的時間可延長至6個月。此外針對改善循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)藥物使用、中醫(yī)治療國內(nèi)外指南并無特別說明，由于國內(nèi)對上述治療方法的研究報道較多[42]，病理生理作用機制和療效均有肯定，所以在實際臨床工作中可以采用多種方法對突聾進行治療。

隨著現(xiàn)代社會的不斷發(fā)展，工作生活壓力增大，環(huán)境噪音增多及不健康的飲食生活方式等作用，突發(fā)性耳聾發(fā)病增多、致殘率提高，所以保持樂觀積極的心態(tài)，早就診、全程規(guī)律進行治療，才能有效降低聽力損失，減少對工作和生活的影響，提高生活質(zhì)量。