鮑曼不動(dòng)桿菌毒力因子研究進(jìn)展

袁偉曦　劉海平　陳文　余豐　劉麗雅

【中圖分類號(hào)】R378 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B 【文章編號(hào)】2095-6851（2018）06--02

鮑曼不動(dòng)桿菌是一種革蘭陰性機(jī)會(huì)致病菌，主要侵犯免疫抑制、身體虛弱以及有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患者，常導(dǎo)致肺炎、菌血癥、心內(nèi)膜炎等疾病[1]。2016年度細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)報(bào)告提示：在泛耐藥革蘭陰性桿菌檢測(cè)中，鮑曼不動(dòng)桿菌檢出率高居首位，對(duì)碳青霉烯酶類的耐藥率高達(dá)70%[2]。多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的治療日益嚴(yán)峻，急需尋找抑制鮑曼不動(dòng)桿菌感染的新思路和新方法。作者通過(guò)查閱文獻(xiàn)，對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的毒力因子進(jìn)行了敘述，旨在為研究者綜述毒力相關(guān)的因子，尋找可用于控制多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染靶位點(diǎn)。

1 菌體成分

1.1 外膜囊泡 外膜囊泡是直徑20-200nm的球面雙分子層，內(nèi)含脂多糖、外膜蛋白A[3-4]等多種毒力因子。外膜囊泡的內(nèi)含物引起宿主損傷的機(jī)制各有不同。脂多糖即細(xì)菌內(nèi)毒素，刺激機(jī)體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)；外膜蛋白A不僅協(xié)助鮑曼不動(dòng)桿菌粘附、入侵宿主，誘導(dǎo)宿主細(xì)胞凋亡；還可輔助細(xì)菌形成生物被膜，增強(qiáng)鮑曼不動(dòng)桿菌致病性和抵抗力。外膜囊泡將毒力因子傳遞至宿主細(xì)胞，其自身也成為鮑曼不動(dòng)桿菌重要的致病因素。通過(guò)對(duì)比耐藥能力不同的鮑曼不動(dòng)桿菌外膜囊泡的細(xì)胞毒性，泛耐藥和多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌分泌的外膜囊泡對(duì)細(xì)胞毒性更強(qiáng)，促炎能力更明顯。外膜囊泡作為與外界環(huán)境和宿主接觸的重要蛋白，已成為抗生素和疫苗的作用對(duì)象，并在抑制細(xì)菌生長(zhǎng)方面取得重要成果。

1.2 磷脂酶D 磷脂酶D即磷脂酰膽堿磷脂水解酶，溶解宿主細(xì)胞膜的磷脂，使鮑曼不動(dòng)桿菌更易進(jìn)入細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。與相比野生菌株相比，磷脂酶D突變的菌株入侵細(xì)胞能力減弱；且磷脂酶D被破壞后，鮑曼不動(dòng)桿菌在血清中的生存能力減弱，對(duì)小鼠的感染率也降低[5]。由此可知，磷脂酶D參與鮑曼不動(dòng)桿菌入侵細(xì)胞的過(guò)程，且可增強(qiáng)其在血清中的生存能力。

1.3 青霉素結(jié)合蛋白 青霉素結(jié)合蛋（penicillin-binding proteins，PBPs）是廣泛存在于細(xì)菌表面的一種膜蛋白，參與細(xì)胞壁肽聚糖的合成，PBPs受損，細(xì)胞壁功能受損，對(duì)外界環(huán)境變化的抵抗力下降，細(xì)菌生存能力下降。此外，PBPs是β-內(nèi)酰胺酶類抗生素的作用位點(diǎn)，當(dāng)其發(fā)生改變（數(shù)量的改變、親和力降低、產(chǎn)生誘導(dǎo)型PBPs等）時(shí)，該類抗生素不能有效的結(jié)合PBPs，喪失抑菌作用。因此，PBPs主要與鮑曼不動(dòng)桿菌抵抗外界環(huán)境和抗生素有關(guān)。

1.4 IV型菌毛 鮑曼不動(dòng)桿菌表面的IV型菌毛參與細(xì)菌的粘附、運(yùn)動(dòng)、生物被膜的形成。在生物被膜形成的早期，各菌體借助菌毛連接，形成初級(jí)聚合體，這是形成成熟生物被膜的基礎(chǔ)。鮑曼不動(dòng)桿菌的菌毛多為甘露糖抵抗型，可使宿主紅細(xì)胞凝集，引起血管內(nèi)凝血，導(dǎo)致嚴(yán)重后果。

1.5 莢膜多糖 莢膜多糖可保護(hù)菌體抵抗宿主殺滅作用。細(xì)菌進(jìn)入人體后，機(jī)體產(chǎn)生一系列抗炎反應(yīng)，殺滅入侵細(xì)菌，莢膜多糖可保護(hù)細(xì)菌，逃避吞噬細(xì)胞等抗炎因子的作用。研究也已證實(shí)這一現(xiàn)象，莢膜多糖突變菌株在人血清和腹水中的存活量顯著下降，且突變菌株在感染小鼠24小時(shí)后被完全清除，而野生菌株的濃度可達(dá)107/ml。由此可知，莢膜多糖用于保護(hù)鮑曼不動(dòng)桿菌，延長(zhǎng)其能在血清、腹水中生存時(shí)間，使感染更為持久，增大治愈難度。

2 毒力島

毒力島是編碼細(xì)菌毒力基因的DNA片段，鮑曼不動(dòng)桿菌的毒力島可編碼合成唾液酸和唾液酸化的全部基因，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果表明唾液酸島與感染者的疾病轉(zhuǎn)歸有關(guān)；而小鼠模型證實(shí)，含有唾液酸島的臨床分離株對(duì)小鼠的感染力更強(qiáng)。唾液酸毒力島通過(guò)影響鮑曼不動(dòng)桿菌病人的轉(zhuǎn)歸和增強(qiáng)菌株毒力，也是鮑曼不動(dòng)桿菌致病的重要環(huán)節(jié)。

3 生物被膜

細(xì)菌有浮游存在和形成生物被膜兩種存在方式，生物被膜可通過(guò)抗生素滲透屏障、營(yíng)養(yǎng)限制和特異性表型等特殊的機(jī)制抵抗抗生素的殺傷作用，引起細(xì)菌的耐藥。鮑曼不動(dòng)桿菌的生物被膜成熟早、數(shù)量多，可存在留置導(dǎo)管、人工關(guān)節(jié)、冠脈支架等醫(yī)學(xué)植入性器材的表面，給臨床帶來(lái)極大隱患。且這種保護(hù)作用在宿主體內(nèi)也出現(xiàn)，將巨噬細(xì)胞與鮑曼不動(dòng)桿菌生物膜共同培養(yǎng)時(shí)，吞噬細(xì)胞向細(xì)菌生物被膜趨化，卻未將其吞噬[6]。形成生物膜保護(hù)鮑曼不動(dòng)桿菌，使細(xì)菌能抵抗機(jī)體免疫系統(tǒng)的吞噬，從而長(zhǎng)期在宿主體內(nèi)，引起反復(fù)感染。

4 對(duì)免疫系統(tǒng)和各種滅活因素的抵抗力

4.1 鐵代謝 鐵離子與鮑曼不動(dòng)桿菌的運(yùn)動(dòng)、粘附、致病力等多方面有關(guān)。在鐵螯合劑乙二胺四乙酸作用下，鮑曼不動(dòng)桿菌粘附人體呼吸道上皮細(xì)胞和塑料表面的能力及形成生物被膜的能力明顯降低[7]，感染能力也大幅下降，這表明鐵是鮑曼不動(dòng)桿菌致病的重要物質(zhì)。

4.2 抵抗消毒劑 鮑曼不動(dòng)桿菌可獲得qac基因，該基因表達(dá)多種消毒劑化合物外排泵蛋白，能將醫(yī)院常用的消毒劑雙肌類（如氯已定）、季胺類（如苯扎溴銨）、堿性染料、腙類化合物等排出體外，使細(xì)菌擁有極強(qiáng)的環(huán)境適應(yīng)能力，在醫(yī)院中長(zhǎng)期存活，增加患病幾率。

4.3 耐藥 鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)多種抗生素天然耐藥，還能獲取外源耐藥基因，使多重鮑曼不動(dòng)桿菌和泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌不斷出現(xiàn)，臨床抗感染治療甚至出現(xiàn)臨床無(wú)藥可用的狀況。目前，已發(fā)現(xiàn)鮑曼不動(dòng)桿菌有耐藥島AbaR1-4，鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥島1（AbaRl）是目前發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌中最大的耐藥島，由45個(gè)耐藥相關(guān)基因緊密集合形成一個(gè)86kb的耐藥基因簇，能介導(dǎo)多種抗生素耐藥。

5 展望

鮑曼不動(dòng)桿菌臨床感染率逐年增加，多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌和泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌日趨增多，病人生命面臨巨大威脅，抗感染治療面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，因此迫切需要尋找治療新思路，以抑制鮑曼不動(dòng)桿菌感染。抗生素研制周期長(zhǎng)，費(fèi)用高昂，通過(guò)干擾鮑曼不動(dòng)桿菌的毒力因子，減弱細(xì)菌的毒力和耐藥力，使原有的抗生素再次發(fā)揮抑菌功效，或許比一味研發(fā)新的抗生素更有效。

參考文獻(xiàn)

曾憲炳，劉軍，鐘如柱等.鮑曼不動(dòng)桿菌臨床流行病學(xué)特點(diǎn)及耐亞胺培南鮑曼不動(dòng)桿菌感染的危險(xiǎn)因素研究[J].臨床急診雜志，2018，139（1）：1-5.

胡付品，郭燕，朱德妹等.2016年中國(guó)CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)[J].中國(guó)感染與化療雜志，2017，17（5）：481-491.

黎皓思，潘頻華.鮑曼不動(dòng)桿菌黏附相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展[J].2015，15（5）：496-500.

張小姣，曹炬，黃世峰等.鮑曼不動(dòng)桿菌外膜蛋白OmpA的原核表達(dá)及保守性分析[J].中國(guó)免疫學(xué)雜志，2013，29（9）：969-973.

劉向磊，林軍，胡海峰等.革蘭陰性菌磷脂酶D致病機(jī)制的研究進(jìn)展[J].世界臨床藥物，2012，33（10）：616-619.

馬曉春，代軍，徐磊，等.鮑曼不動(dòng)桿菌生物膜形成機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國(guó)感染與化療雜志，2018，18（1）：124-128.