常用中藥的肝毒概況性研究

陳東燕

【中圖分類號(hào)】R285.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2095-6851（2018）06--01

1 前言

隨著中藥的大量醫(yī)用，其引起的毒副作用受到越來越多的學(xué)者關(guān)注，尤其是肝腎毒性。引起中藥肝腎毒性的原因十分復(fù)雜，有些中藥自身含有的化學(xué)成分能引起毒性，如植物藥中含有的萜類、生物堿類、蒽醌類、揮發(fā)油類等[1]；部分動(dòng)物類中藥含有的組織胺、毒素例如蜈蚣、魚膽的大量使用也會(huì)導(dǎo)致肝損傷；部分礦物類中藥含有重金屬鉛、砷、汞等成分，大量使用會(huì)導(dǎo)致藥源性重金屬中毒 [2]。中藥炮制、貯藏、用量、劑型等的設(shè)計(jì)不當(dāng)都會(huì)引起一定程度的肝毒性。并且肝臟作為人體重要的代謝器官，是毒性損傷的敏感靶器官。因此，正確認(rèn)識(shí)常見的中藥肝毒性是亟待解決的問題之一。

2 常見中藥的肝毒性

2.1 常見的植物類中藥的肝毒性

2.1.1 雷公藤 雷公藤Triptergium wilfordii Hook.f.是衛(wèi)矛科一年生藤本植物， 別名斷腸草、莽草、黃藤木等 [3]， 是我國中醫(yī)學(xué)中的一種常用中藥，味苦、辛，性涼，大毒。具有祛風(fēng)除濕、解毒殺蟲、舒筋活血等功效，臨床廣泛用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、麻風(fēng)反應(yīng)及其他疾病 [4]的診治，療效顯著。但雷公藤的使用引起的不良反應(yīng)事件常有發(fā)生， 其導(dǎo)致的肝損害在相關(guān)文章報(bào)道中居單味肝損傷中藥的第一位 [5]。雷公藤化學(xué)成分十分多， 1936年首次從雷公藤根部提取到萜類色素雷公藤紅素（tripterine），到目前已從雷公藤發(fā)現(xiàn)了100多種成分[6]， 主要是生物堿類、萜類、多糖類等。雷公藤主要成分為二萜類、三萜類、倍半萜類， 對(duì)心肝腎均有毒性作用， 可引起慢性肝損傷或中毒性肝炎[7]。雷公藤引起肝損害的臨床癥狀像急性病毒性肝炎， 有乏力、惡心、尿黃等表現(xiàn)，肝臟腫大、血清轉(zhuǎn)氨酶升高、肝汁瘀積明顯。臨床有死亡事件報(bào)道，主要死因是肝功能的損害，同時(shí)并有粒細(xì)胞減[8]少等情況。韋登明等[9]對(duì)雷公藤及其單體的毒理和病理的研究發(fā)現(xiàn)， 雷公藤急性中毒對(duì)肝細(xì)胞有輕度毒性作用，有時(shí)可見肝細(xì)胞輕度脂肪變性， 偶有灶性壞死。中藥的肝毒性機(jī)制較為復(fù)雜，其毒理學(xué)基礎(chǔ)也不完全研究清楚， 目前認(rèn)為中藥致肝損害主要?dú)w為兩大原因：藥物對(duì)肝臟的直接毒性和患者的特異性體質(zhì)。藥物對(duì)肝細(xì)胞的直接毒性作用主要表現(xiàn)為藥物在肝內(nèi)經(jīng)細(xì)胞色素P450的代謝轉(zhuǎn)化為有毒產(chǎn)物如親電子基、自由基和氧基等，與大分子物質(zhì)共價(jià)結(jié)合或者造成脂質(zhì)過氧化，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死[9]。

2.1.2 柴胡 柴胡是傘形科植物柴胡或狹葉柴胡的干燥根[10]。柴胡中成分十分為復(fù)雜，其中包括柴胡皂苷、甾醇、揮發(fā)油、脂肪酸、多糖類等[11]。柴胡具舒肝利膽、解熱鎮(zhèn)痛、抗氧化的功效。但是隨著柴胡的大量使用，關(guān)于柴胡的毒副作用報(bào)道越來越多，并且發(fā)現(xiàn)柴胡的主要毒性成分為柴胡皂苷，其毒性靶器官是肝臟，因此，把柴胡歸結(jié)為一種具有潛在肝毒性的藥物。用藥的北柴胡和狹葉柴胡根含有柴胡皂苷、黃酮類、香豆素類、多糖等幾大類化學(xué)成分，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了柴胡皂昔、揮發(fā)油是柴胡的主要的毒性成分。一個(gè)由973/863專項(xiàng)提供經(jīng)費(fèi)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)柴胡總皂苷粗提物的高、中、低劑量都能造成不同程度的肝損傷，表現(xiàn)為血ALT和AST水平的提高， 顯示肝細(xì)胞膜通透性的增大；血TBIL升高反映了膽紅素代謝降低；病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肝質(zhì)量增加、肝體比值提高， 光鏡下可見藥物組大鼠肝細(xì)胞水腫、間質(zhì)灶性充血、嗜酸性變、脂肪變性、細(xì)胞核固縮等病理的變化。這些變化與劑量有依賴關(guān)系，說明柴胡總皂苷粗提物的長(zhǎng)期大鼠灌胃能導(dǎo)致大鼠肝毒性損傷，其損傷程度與柴胡總皂苷含量呈正相關(guān)性， 可說明柴胡皂苷類成分是柴胡導(dǎo)致肝毒性的主要物質(zhì)基礎(chǔ)。

2.2 常見的動(dòng)物類中藥的肝毒性

2.2.1 蜈蚣 蜈蚣屬節(jié)肢動(dòng)物門唇足綱蜈蚣目蜈蚣科，味辛，性溫，有毒，歸肝經(jīng)，具辛溫走竄、通經(jīng)逐邪、調(diào)達(dá)肝經(jīng)的功效，為祛風(fēng)鎮(zhèn)痛、攻毒散結(jié)之要藥[12]。蜈蚣作為防病、治病的傳統(tǒng)中藥材使用至今，目前蜈蚣的臨床研究、藥理作用又有新的發(fā)展。藥理研究表明，蜈蚣具有抗肝癌作用[13-16]。然而，自古以來，人們一直認(rèn)為蜈蚣是有毒之蟲，收載蜈蚣的中藥古書均記載蜈蚣有毒，藥典和教科書都認(rèn)為蜈蚣性辛溫，有毒，并且《神農(nóng)本草經(jīng)》將蜈蚣列為下品。現(xiàn)代臨床研究、藥理研究表明蜈蚣具有肝臟毒性[14～17]，在獲得可靠療效的同時(shí)也存在毒副作用，限制了其在臨床中的使用和卓越療效的發(fā)揮。蜈蚣的有毒成分主要是組胺樣物質(zhì)和溶血蛋白質(zhì)兩種類似蜂毒酸的物質(zhì)。過量使用有溶血作用，能夠引起過敏性休克，少量能興奮心肌，而大量能使心肌麻痹，抑制呼吸作用等。含有蜈蚣的中成藥有中風(fēng)回春丸、狼瘡?fù)?、中風(fēng)回春片、金蒲膠囊等。

2.2.2 魚膽 魚膽是位于魚類軀干部腹側(cè)的膽囊。主要用于容納魚類肝胰臟分泌的膽汁，起消化作用。魚膽的膽汁內(nèi)所含的氫氰酸毒性比同劑量的砒霜毒性還大，不論生吞、煮熟或泡酒，有毒成分都不會(huì)被破壞。主要的有毒成分是水溶性鯉醇硫酸酯鈉，能導(dǎo)致多臟器功能性損傷。很多魚膽當(dāng)中含有膽汁毒素，其在肝內(nèi)代謝損傷肝細(xì)胞，降低肝臟代謝酶的活性，使毒物累積[18]。中醫(yī)醫(yī)書《證治準(zhǔn)繩》記載，魚膽有清肝明目、清熱解毒、止痛的功效，可治目赤腫痛。但是魚膽有毒所以用藥稍有不當(dāng)就會(huì)使人中毒。魚膽是在與其他藥材混合后作為外用藥物，不能作為內(nèi)服藥物。中毒后會(huì)引起腹腔內(nèi)各個(gè)器官功能性衰竭，最后導(dǎo)致死亡。魚膽中毒以少尿型急性腎衰最為常見。學(xué)者們統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，魚膽中毒死亡者此狀況占91.7%。魚膽中毒是食魚膽而引起的一種急性中毒，青魚、草魚、白鰱、鯉魚膽中含有的膽汁毒素，能損害人體肝腎，使其變性壞死，也能夠損傷人體腦細(xì)胞和心肌，造成神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)的病變。民間有以生吞鯉魚膽來治療眼疾、高血壓及氣管炎等病的做法，常因劑量，給藥途徑不當(dāng)而發(fā)生中毒。

2.3 常見的礦物類中藥的肝毒性

2.3.1 朱砂 朱砂為硫化物礦物辰砂族辰砂，主要含有硫化汞，可致重金屬汞中毒，損害中樞神經(jīng)、腎臟、消化道等器官。朱砂性甘，微寒，有毒，歸心經(jīng)。其功能與主治為清心鎮(zhèn)驚，明目，安神。臨床用于心悸易驚，癲癇發(fā)狂，失眠多夢(mèng)，小兒驚風(fēng)，視物昏花等。研究發(fā)現(xiàn)，朱砂可能通過汞的累積而導(dǎo)致大鼠的腎損傷、腎炎和輕微的纖維化[19]。陳田孜 [20]等發(fā)現(xiàn)朱砂生用時(shí)毒性較小，小鼠單次灌胃朱砂粉時(shí)，即使劑量較大，也不會(huì)引起明顯的毒性反應(yīng)。但反復(fù)給藥會(huì)造成蓄積毒性。有些不合理配伍會(huì)引起朱砂的毒性增強(qiáng)，如當(dāng)朱砂與具有還原性的碘化物、溴化物搭配使用時(shí)，可能使汞還原并形成毒性更強(qiáng)的碘化汞、溴化汞等而導(dǎo)致汞中毒。含朱砂的中成藥有一捻金、二十五味珊瑚丸、七珍丸（丹）、萬氏牛黃清心丸、小兒百壽丸、小兒驚風(fēng)散、小兒金丹片、天王補(bǔ)心丸等。

2.3.2 雄黃 雄黃，又名石黃、雞冠石、黃金石，是一種含硫和砷的礦石。主要含有二硫化二砷（As2S2 ），溫，辛，有毒。歸肝、大腸經(jīng)。常用于蛇蟲咬傷，瘧疾等疾病的治療。雄黃內(nèi)服能治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤[21]，外用能治療皮膚潰瘍。還含有一定量的三氧化二砷，其中三氧化二砷既是有效成分也是毒性成分。雄黃入藥的毒性大小與其劑量、給藥途徑和含砷的化合物有關(guān)[22]。雄黃及其制劑療效確切，但超劑量或長(zhǎng)期按一定劑量服用會(huì)導(dǎo)致積累中毒，造成藥源性肝臟損害[23]。研究表明，某些含雄黃的復(fù)方藥物具有急性毒性、長(zhǎng)期毒性以及細(xì)胞毒性[24]。董菊[25]等采用末端轉(zhuǎn)移酶標(biāo)記技術(shù)（TUNNEL）檢測(cè)了小鼠肝細(xì)胞的凋亡，并采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)了肝組織細(xì)胞Bax與Bcl-2基因蛋白的表達(dá)。結(jié)果顯示，牛黃解毒片復(fù)方能降低雄黃引起的肝損傷，而引起肝組織損傷的重要機(jī)制是雄黃誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡的增加，牛黃解毒片全方配伍后，能抑制雄黃的誘導(dǎo)凋亡作用。

3 如何預(yù)防中藥的肝毒性

中藥炮制、貯藏、劑量、給藥途徑等方法的使用不當(dāng)能引起一定的肝毒性。而肝臟作為人體主要的代謝器官，是毒性損傷的敏感靶器官。所以如何正確認(rèn)識(shí)中藥肝毒性及有效預(yù)防肝毒性十分重要。下列方法可減小“藥源肝毒性”的發(fā)生，避免發(fā)生更嚴(yán)重的肝損傷。（1）藥物的炮制一定要按標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格制作，不能偷工減料。（2）按說明書中的要求貯藏藥物，一般不能暴曬，不能靠近火源。（3）患者用藥應(yīng)咨詢有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生，切記自己搭配藥物。（4）治療前仔細(xì)閱讀說明書，確認(rèn)說明書中針對(duì)疾病的適應(yīng)癥與自己的疾病一致，并了解藥物的劑量、療程、是否有引起肝損傷的毒副作用、藥物相互作用、注意事項(xiàng)等信息。（5）確認(rèn)藥物的保質(zhì)期。（6）確認(rèn)藥物的使用方法，嚴(yán)格按照醫(yī)生的叮囑進(jìn)行服藥。（7）服藥后，若有不適，要及時(shí)到醫(yī)院就診。如何正確吃藥也是一門學(xué)問，若吃藥方法不對(duì)，盲目吃藥，不但不能達(dá)到治病的目的，反而可能導(dǎo)致病情更加嚴(yán)重。因此，了解如何正確吃藥也是治療疾病的重要部分。

4 結(jié)語

中藥產(chǎn)生的毒副作用的原因有很多，其中重要的原因之一是由于中藥的成分比較復(fù)雜，難以一一分離研究清楚。本文從中藥的分類，植物類中藥、動(dòng)物類中藥、礦物類中藥分析了其肝毒性的毒性機(jī)制及最近的研究情況，并對(duì)如何預(yù)防藥物肝毒性做出了建議。隨著中藥的全球化普及，正確認(rèn)識(shí)中藥的毒副作用及預(yù)防方法十分重要。因此，能夠詳細(xì)地、徹底地、全方位地闡述中藥的毒副作用對(duì)中藥的應(yīng)用及推廣具有很好的促進(jìn)作用，同時(shí)也有助于中藥健康地長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展[26]。

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