左旋甲狀腺素片治療妊娠合并甲狀腺功能減退療效及對子代智力發(fā)育的影響

蘇艷潔 廖 滔

廣西壯族自治區(qū)柳州市婦幼保健院(545001)

甲狀腺功能減退(甲減)為內(nèi)分泌科常見的一種全身性疾病，好發(fā)于女性，且對女性生殖系統(tǒng)影響大，可誘發(fā)不孕不育[1]。妊娠期間，隨著孕周的不斷增加，胎兒對甲狀腺激素的需求也會越來越大，但妊娠期間女性各種內(nèi)分泌腺體也處于活躍狀態(tài)，均會直接或間接影響甲狀腺激素分泌，造成甲減[2]。臨床研究顯示，妊娠期甲減與妊娠期糖尿病、高血壓、流產(chǎn)、早產(chǎn)等密切相關(guān)，嚴重影響孕婦和胎兒健康，甚至影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)損害等[3]。因此，早期發(fā)現(xiàn)妊娠期甲減并給予有效的干預(yù)措施，對減少不良母嬰結(jié)局，確保優(yōu)生優(yōu)育尤為重要。左旋甲狀腺素片治療妊娠期甲減療效已得到公認，但對于患者子女遠期智力發(fā)育影響還缺乏研究，本研究探討左旋甲狀腺素片治療妊娠期甲減的療效，并隨訪其對患者子代智力發(fā)育的影響，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入本院2013年1月—2014年1月收治的妊娠合并甲減孕婦86例，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為常規(guī)組和觀察組各43例。常規(guī)組年齡(26.8±3.6)歲；體重指數(shù)(BMI)(19.6±1.3)kg/m2,孕(8.3±1.4)周。觀察組年齡(25.5±3.5)歲,BMI(19.9±1.3)kg/m2,孕(8.6±1.4)周。選擇同期來本院分娩的健康孕婦50例作為正常組，年齡(25.6±3.5)歲，BMI(19.1±1.2)kg/m2；孕(8.3±1.3)周。3組對象一般資料對比無差異(P>0.05)。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①甲減患者均符合中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學會制定的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》[4]；②所有受試者均規(guī)律產(chǎn)檢，并建立保健卡；③均為單胎初次妊娠；④均知曉本研究內(nèi)容及風險，簽署知情同意書。排除標準：①合并心、腦、肝、腎等重要臟器功能不全；②既往有甲狀腺病史；③ 正在服用可能影響體內(nèi)激素水平的藥物者；④合并急、慢性感染者；⑤合并精神障礙者；⑥雙胎妊娠者。

1.3 治療方法

常規(guī)組：給予甲狀腺素片(山東魯北藥業(yè)有限公司，規(guī)格40mg，國藥準字H37021662)，開始劑量10～20mg/d，維持劑量40～120mg/d，根據(jù)血清促甲狀腺激素(TSH)水平逐漸調(diào)整劑量，用藥至分娩。觀察組：在常規(guī)組治療基礎(chǔ)上加以左甲狀腺素鈉片(深圳市中聯(lián)制藥有限公司，規(guī)格25μg，國藥準字H20010008)治療，初始劑量根據(jù)TSH水平給藥，當TSH>8.00mU/L時給予75μg/d，當TSH<8.00mU/L時給予50μg/d。用藥期間動態(tài)監(jiān)測甲狀腺功能并調(diào)整用藥劑量，最高不超過200μg/d，用藥至分娩。

1.4 觀察指標

1.4.1血清指標甲減用藥的兩組均于清晨8:00～9:00采集空腹外周靜脈血5mL，使用肝素鈉抗凝處理15min后，離心分離獲得血漿標本置于-70℃保存待測。采用美國雅培公司生產(chǎn)的全自動化學發(fā)光免疫分析儀檢測甲狀腺功能指標，包括TSH、游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)水平，并檢測血清中葉酸水平。所有試劑均為配套試劑，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.4.2母嬰結(jié)局統(tǒng)計甲減用藥兩組剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒生長遲緩、胎兒畸形、新生兒窒息、胎死腹中發(fā)生情況，記錄新生兒Apgar評分、出生體重量和孕婦妊娠并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.4.3隨訪隨訪 3年，采用蓋瑟爾(Gesell)量表[5]統(tǒng)計3組孕婦子女3歲時智力發(fā)育情況，包括語言發(fā)育商(LQ)、適應(yīng)性行為發(fā)育商(ABQ)、大運動發(fā)育商(GMQ)、個人社交發(fā)育商(ISBQ)和精細動作發(fā)育商(FMQ)。

1. 5 臨床療效

治療后，①患者各項臨床癥狀均消失，葉酸和甲狀腺功能指標恢復(fù)正常水平為顯效；②各項臨床癥狀有顯著改善，葉酸和甲狀腺功能各項指標有明顯改善，且至少有1項指標恢復(fù)正常水平為有效；③臨床癥狀無改善，葉酸和甲狀腺各項指標均無變化為無效。以顯效率和有效率之和計算總有效率。

1.6 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 兩組甲減患者臨床療效對比

觀察組顯效率和總有效率均高于常規(guī)組(P<0.05)。見表1。

2.2 兩組甲減患者治療前后葉酸和甲狀腺功能對比

治療后兩組甲減患者的葉酸水平和甲狀腺功能指標均顯著改善，且觀察組改善效果更為明顯(P<0.05)。見表2。

2.3 3組孕婦妊娠期并發(fā)癥及母嬰結(jié)局比較

3組孕婦妊娠期并發(fā)癥發(fā)生率及剖宮產(chǎn)、胎兒生長遲緩、早產(chǎn)、胎死腹中、和Apgar評分、新生兒出生體重比較存在差異(P<0.05)，觀察組優(yōu)于常規(guī)組(P<0.05)，但與正常組比較無差異(P>0.05)。見表3和表4。

表1 兩組甲減患者臨床療效對比[例( %)]

表2 兩組甲減患者治療前后葉酸水平和甲狀腺功能對比

#本組治療前比較*與常規(guī)組比較P<0.05

表3 各組孕婦妊娠期并發(fā)癥發(fā)生情況比較(例)

表4 各組母嬰結(jié)局比較

2.4 隨訪3組孕婦子女智力發(fā)育情況比較

隨訪率觀察組81.4%(35例/43例)，常規(guī)組79.1%(34例/43例)，正常組76.0%(38例/50例)，3組隨訪率比較無差異(P>0.05)。隨訪結(jié)果，觀察組和正常組后代子女智力發(fā)育評分比較無差異(P>0.05)但均高于常規(guī)組(P<0.05)。見表5。

表5 3組孕婦子女智力發(fā)育評分比較(分，

3 討論

甲減在妊娠女性中普遍存在，可導(dǎo)致體內(nèi)脂質(zhì)代謝功能紊亂，誘發(fā)心血管、神經(jīng)系統(tǒng)和精神疾病，嚴重影響患者生存質(zhì)量[6]。TSH和人絨毛膜促性腺激素(hCG)基本相似，在妊娠期相互之間可發(fā)生交叉反應(yīng)，hCG可與TSH競爭性結(jié)合甲狀腺細胞膜受體，從而在妊娠2～3個月時對妊娠母體下丘腦-垂體-甲狀腺軸起到抑制作用，且TSH水平會隨著抑制作用變化而改變[7]。妊娠合并甲減患者臨床表現(xiàn)為神情淡漠、疲乏、情緒抑郁等，還可伴有出汗少、皮膚干燥、食欲差等癥狀。臨床研究顯示，妊娠期甲減會增加母嬰不良結(jié)局和妊娠期并發(fā)癥發(fā)生率，若甲減發(fā)生在大腦發(fā)育關(guān)鍵時期，還會導(dǎo)致胎兒發(fā)育遲緩，影響智力發(fā)展[8]。因此，及時恢復(fù)孕婦TSH水平對于改善母嬰不良結(jié)局尤為重要。

目前對于妊娠合并甲減的治療主要包括飲食干預(yù)、限制高脂食物攝入量、適當補充碘食鹽、避免使用胺碘酮類藥物，并指導(dǎo)孕婦規(guī)律運動等[9]，但常規(guī)治療效果欠理想。左旋甲狀腺激素片為一種人工合成的內(nèi)分泌抑制劑，其合成的有效物質(zhì)左甲狀腺激素與內(nèi)源性甲狀腺激素均可以與三碘甲狀腺原氨酸(T3)受體結(jié)合發(fā)揮相同效果[10]。臨床研究顯示，給予妊娠期甲減患者左旋甲狀腺激素片治療可顯著改善甲狀腺功能和提高臨床療效[11]。本研究結(jié)果治療總有效率達到了95.4%，高于常規(guī)用藥組(81.4%)，且觀察組治療后的葉酸水平和甲狀腺功能指標改善效果均得到提高。

妊娠12周后胎兒開始分泌甲狀腺激素，但不能滿足自身生長發(fā)育需求，在妊娠20周前需要母體提供足量的TH，若母體在妊娠早期出現(xiàn)甲減，將對妊娠和新生兒智力造成不同程度的影響[12]。當前對于左旋甲狀腺激素片治療妊娠合并甲減是否能改善其妊娠結(jié)局還存在一定爭議。因此，在本研究中，納入健康妊娠孕婦對妊娠結(jié)局進行觀察，發(fā)現(xiàn)3組孕婦在剖宮產(chǎn)、胎兒生長遲緩、早產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、妊娠期并發(fā)癥發(fā)生率和Apgar評分、新生兒出生體重等比較存在差異，觀察組與正常組無差異但均優(yōu)于常規(guī)組，且觀察組妊娠合并癥發(fā)生率低于常規(guī)組，提示左旋甲狀腺激素片可顯著改善妊娠期結(jié)局。既往研究鮮有報道左旋甲狀腺激素片對甲減孕婦子女智力發(fā)育的影響，本研究隨訪3年，3組對象的子女在LQ、ABQ、GMQ、ISBQ和FMQ5個方面評分存在差異，觀察組和正常組各項評分無差異但均高于常規(guī)組，提示左旋甲狀腺激素片可能具有改善妊娠期甲減患者子女智力發(fā)育的作用。

綜上所述，對于妊娠期甲減孕婦采用左旋甲狀腺素片治療效果確切，且可能有助于患者子女智力的發(fā)育，遠期療效更佳，這些有待于臨床更多資料的積累分析。