硫化氫信號機(jī)制和人類疾病

◎ 加拿大Laurentian大學(xué)科研副校長 王 睿

我想跟大家分享一種氣體叫做硫化氫。硫化氫到底是什么呢？很多年前美國科學(xué)雜志邀請我寫一篇文章來分享硫化氫，題目主題是《有毒氣體但是可以挽救生命》，的確是相互矛盾，文章發(fā)表之后，當(dāng)天晚上有人打電話——是來自東卡羅來納州一個人，他給我發(fā)了一封郵件，他說：“尊敬的王博士，謝謝您的文章幫助我揭開了謎團(tuán)，我的前妻她坐公共汽車的時候，她有一個問題，在我們家里用的是井水，她在坐汽車的時候，在她洗澡的時候，整個屋子里面都是不好的味道，她去世了。我不知道原因到底是什么，現(xiàn)在你的文章告訴我原因了，她是因為有一種惡臭味的氣體把她殺死了，叫硫化氫?！彼^續(xù)寫到，“王博士，我希望你成為我的證人，我會起訴在我們家挖了這口井的公司。”我寫了回信：“不好意思，我沒有辦法成為你的證人，但是我可以告訴你，這個氣體如果確實起到了任何作用，并不是殺害你妻子生命，而是延長你妻子的生命。”

下面，我們開始進(jìn)一步研究了解硫化氫。當(dāng)前在硫化氫生物或者醫(yī)藥方面所引用最多的5篇論文當(dāng)中有三篇都是來自于我們的實驗室研究成果。如果要追根溯源要講到一篇文章，這篇文章是有一些故事，可能我給大家閱讀一下第一篇故事：當(dāng)王?？吹剿?0歲的女兒在1998年從學(xué)校帶回來復(fù)活節(jié)的雞蛋，沒有意識到這個雞蛋會產(chǎn)生臭味，直到有一天回到家發(fā)現(xiàn)整個房間充滿了惡臭味，因為其中一個雞蛋壞掉了，破碎了，產(chǎn)生了硫化氫氣味。這也是為什么我對這個問題產(chǎn)生了興趣，并且展開了研究。

這是在2001年的時候發(fā)表的論文，當(dāng)時是克隆了一種酶，把它叫做CSE，這樣的酶主要是可以模擬硫化氫，可以在血管當(dāng)中去使用，因為在身體組織當(dāng)中包括呼吸道還有中樞神經(jīng)系統(tǒng)都是會產(chǎn)生可以衡量的硫化氫。硫化氫其實由三種酶（CSE、CNPS、CSC）催化的。這樣的氣體到底在人體當(dāng)中產(chǎn)生了怎么樣的作用，我會給大家舉一個例子。

在人的動脈沒有受傷那一部分的情況，可以看到隨著時間的推移，在受傷4個星期之后同時還產(chǎn)生了硫化氫之后，硫化氫起到了一種很重要的作用——它可以幫助我們?nèi)ゾ徑庠錾那闆r。所以，在這里可以看到在CSE挑出小鼠當(dāng)中的情況，一個是有硫化氫，一個沒有硫化氫在整個血管體系當(dāng)中。人們可能得到一個結(jié)論，覺得硫化氫是一個非常有用的分子，它可以幫助我們?nèi)ヒ种撇涣加绊懀热缯f我們覺得是不是可以直接用于抑制癌細(xì)胞呢，但是實際上并沒有這么簡單，因為，硫化氫在有一些細(xì)胞當(dāng)中，比如說在內(nèi)皮細(xì)胞中起到相反的作用，是促進(jìn)了整個過程。

在KO細(xì)胞，KO細(xì)胞就是超出的細(xì)胞，進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)它的作用是增強(qiáng)了，但是我們看一下B圖，B圖是一個模型，在CSE左邊，跟右邊是有所不同，因為一邊是完全康復(fù)了，這是因為CSC沒有被敲除，整個過程被延遲，我們發(fā)表這篇論文的時候非常有意思，在2008年的時候，科學(xué)雜志上面一有篇新的論文，在硫化氫科學(xué)醫(yī)療方面并沒有特別大的進(jìn)步。依然不知道到底是怎么樣集成式的結(jié)果。

三個月之后，我們又發(fā)表了一篇論文，這篇論文依然是關(guān)于硫化氫對于血壓的影響，這是兩只老鼠，它們非常好奇，在這里想知道它們的血壓是多少，我們經(jīng)常說好奇害死貓，我覺得好奇也能殺死老鼠，所以看到他們是不是高血壓，他們確實是高血壓，我們看一下底部，WT小鼠在12個星期之后，他們的血壓達(dá)到了110左右，HT小鼠大概是敲除了50%的基因，所達(dá)到的血壓是120左右，KO小鼠血壓更高了。

這個結(jié)果在科學(xué)上發(fā)表出來了，而且有58個國家都把我們論文主要觀點放到他們科學(xué)頭條當(dāng)中去，包括在加拿大有一頁報紙上面專門講到了，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)放屁的臭氣可以幫助我們預(yù)防高血壓。而且他們還邀請讀者做點評，后來我也看到了讀者的留言，有些非常有意思，這是其中一位讀者的留言，他說“既然臭屁的氣可以幫助我們預(yù)防高血壓，那現(xiàn)在我的妻子不會再抱怨我在她身邊了?！笨梢韵胂蟮竭@個先生經(jīng)常放屁。

這篇文章發(fā)表之后，有一些人他們拒絕撿垃圾，整個城市都是臭味熏天，臭氣有利于健康的話？何必?fù)炖?？讓大馬路臭下去。是不是可以幫助我們降低血壓呢？

在CSC已經(jīng)敲除的小鼠中，CSE消失了，與此同時，也可以看到尤其是與（OT）相比，WT小鼠CSE整個血管是放松了，而且它的血壓也是下降了。

結(jié)論是什么呢？在我們身體中，當(dāng)然是有硫化氫，我們把它叫做（EDF），它可以幫助我們放松。我們認(rèn)為，硫化氫在內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生（NIS），它可以幫助我們抑制KCE渠道，幫助我們讓整個血壓降低。

下面，再來看一下另外一個領(lǐng)域，ATP到底怎么樣影響人類，這里可以看到蛋白質(zhì)可以識別到CSC，當(dāng)血壓下降的時候，會在區(qū)域里聚合，HSP將會捕捉到CSE，而且把CSE放到上面，就會促進(jìn)CSE到內(nèi)脾的轉(zhuǎn)移。

因為CSE蛋白質(zhì)它是三維結(jié)構(gòu)的，必須首先要去切斷，然后你要把它的序列剪斷，在完成整個穿透過程過后，它就變成全功能CSP的模式。當(dāng)CSE已經(jīng)透過了細(xì)胞膜之后，在這其中我們該可以看到，可以使用它作為一種助劑生產(chǎn)ATP。

在這里，我們可以看到，有氧氣過程當(dāng)中，硫化氫其實可以幫助我們減少ATP的水平，但是在沒有氧氣情況之下，它會減少ATP。

接下來還要給大家介紹，每個人都會感興趣的話題，硫化氫與長壽之前的關(guān)系。我覺得我們所有人或者至少在座一些人，都希望能夠活的越久越好，在中國經(jīng)常說向天再借500年。我們到底怎么樣實現(xiàn)這一點呢？這其實是非常有名的中國和尚唐三藏，傳說吃了他的肉可以長生不老。在中國，我們也經(jīng)常講到像一些電影明星他們做了美容手術(shù)之后，整形手術(shù)之后看上去長生不老了，看著永駐青春了。我們?nèi)ニ伎嫉降自趺礃涌梢蚤L壽，研究了不同的動物他們的壽命，我們?nèi)タ纯吹降资遣皇强梢越o人類的長壽提供一些借鑒之處。

在過去三年當(dāng)中，我與哈佛大學(xué)合作，還與自己的團(tuán)隊一起發(fā)表了三篇論文，在這里展現(xiàn)了三份論文中一些核心的點，看看硫化氫與長壽之間的關(guān)系。我們控制膳食尋求長壽，但是我們控制膳食的時候，主要是減少對于硫化物的攝取，CSE所展示的部分，它對于CPS其實沒有影響的，一旦我們控制膳食的話，硫化氫產(chǎn)生就會增加，尤其是在肺部硫化氫產(chǎn)生就會增加。通過在小鼠身上的研究表明，如果說有一個完全的節(jié)食，還有跟30%膳食控制的話，硫化氫將會有海量的差異，一個是從果蠅來看，一個是從大象來看。從果蠅和蟲子之間進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)兩者之間的結(jié)果比較類似。看一下EFHG他們顯示出生命的延長。

這進(jìn)一步證明了長壽實際上是和荷爾蒙和之前所說的這些激素有關(guān)。氨基酸的限制可以能夠帶來人體的變化，這樣的話會最終實現(xiàn)人體生命的延長。在頂部是人的細(xì)胞HUVEC，看到這種細(xì)胞的變化，可以知道通過氨基酸的限制可以增加其他物質(zhì)，通過PAG的CSC抑制劑可以帶來硫化氫含量的減少和限制。