基因測序可早期預(yù)警和診斷人類疾病

◎ 哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)教授 理查德.馬斯

干細(xì)胞和我們疾病有很多的關(guān)系，有很好的治療作用。單一基因的紊亂，會帶來很多的疾病。我跟大家分享我們?nèi)绾翁幚磉@種基因的紊亂。設(shè)想一下，如果我們都有這種基因的測序，就可以實現(xiàn)更好的健康。

在波斯頓兒童醫(yī)院我們找到了一些好的案例進(jìn)行分享，包括像斯坦福、費勒貝克這些都是非常好的醫(yī)院，假設(shè)說有一些患者有臉部的畸形，都可以來這里進(jìn)行診斷和治療。這是美國比較著名的醫(yī)院分布，可以有這樣的通道找到這些獨特的基因。事實上我們需要找到這些不同的案例，哪些基因?qū)е铝四男┘膊?。另外還要考慮到在老鼠身上的這些基因研究對于人的借鑒意義。

每一個案例里面，我們都會有超過十幾個不同的變體去進(jìn)行研究。這種情況下，大部分臨床醫(yī)師他們也不明白單一基因能夠?qū)е履男┗颊咴馐芗膊?，甚至是在家族里面是不是只有某些基因會?dǎo)致只有一個家人會患這種疾病?？吹礁改敢约斑@些孩子之間的關(guān)系，通常讓父母和孩子都患病的基因數(shù)量是比較少的，因為要考慮一般家庭里面有的是有一個孩子，有的是有兩個孩子，所以很多的醫(yī)生認(rèn)為這些問題并不是基因紊亂的問題。像遺傳的因素，我們需要找到最普遍的變體，編碼以及基因的解讀簡單進(jìn)行總結(jié)。我們總共找到了286個不同的案例進(jìn)行分析，事實上我們想要研究的案例數(shù)量是超過這樣一個總體的數(shù)目，但是我們在取樣的時候找到一些具體的案例，而且利用了人工智能來搜集不同的基因數(shù)據(jù)。跟大家分享一下找到的一些案例，讓大家更好地思考不同的疾病類型和特征，哪些基因?qū)е履男┘膊?，包括這些疾病的原因，像STXBP-3這里所謂的VEOIBD相關(guān)的基因段。通過研究發(fā)現(xiàn)，基因序列都是和這些具體的疾病相關(guān)，并可以從中發(fā)現(xiàn)一種新的疾病的路徑是感染性的腸胃疾病，胃腸炎。

免疫功能退化，包括像患的VEOIBD胃腸炎，我們在思考它的疾病類型可能原因是基因，有可能是免疫疾病。其中基因XTXBP-3是否出現(xiàn)了框架的轉(zhuǎn)換，這是我們在進(jìn)行測算的非常重要的聚焦點。我們用了眾包的形式，看看其他相關(guān)的基因是否變異，看看相關(guān)的臨床表現(xiàn)是否出現(xiàn)聽力損傷或者一些流血，或者疾病早期呈現(xiàn)出來的時候一些嚴(yán)重的復(fù)寫情況。如果說在家人身上也看到了這種類似的癥狀，尤其是腹瀉的情況就是很合適的受試者。在聯(lián)邦數(shù)據(jù)庫中尋找，我們希望可以找到一些類似的案例，這樣的努力也得到了回報。對于家人來說，因為這里一共有四個家庭，這四個家庭他們來自于不同的地方，包括有賴斯與多倫多，也有來自于其他地區(qū)的。事實上我們發(fā)現(xiàn)家庭一、家庭二、家庭四在研究的過程中出現(xiàn)了一些類似之處，與此同時他們也會有自己各自的變異情況，包括我們會發(fā)現(xiàn)在整個蛋白方面會有相似之處。我們在實驗當(dāng)中做了測試，在研究當(dāng)中這是我們關(guān)注的點，對于家庭三號來說，因為我們看了STXBP-1以及STXBP-3這個父母是有一定蛋白質(zhì)基因的表達(dá)，這其實也在它的下一代基因當(dāng)中有類似的情況。但是這樣的表達(dá)并不穩(wěn)定，我們需要思考到底在家庭一、家庭二和家庭四當(dāng)中，跟家庭三的巨大差異表現(xiàn)在哪兒？這是一個非常有意思的事情了?？梢愿嬖V大家STXBP-3到底是什么。STXBP是與突出融合的蛋白而結(jié)合的蛋白，而這兩類蛋白會相互作用，這也是為什么家庭三與STXBP-3發(fā)生反應(yīng)，突出融合會顯示出來。在18-1等于是STXBP-1，18-3等于STXBP-3，這也是從我們的Sudhof文件當(dāng)中截取的。這是主要顯示了突出融合的囊狀融合，包括STXBP-3和STXBP相互的作用，這個過程中就會有一個細(xì)胞膜融合或者是穿透。這里主要想說明：在免疫以及疾病當(dāng)中是有這個基因方面的表現(xiàn)。序列的分析，我們更加仔細(xì)地進(jìn)行比較，每一個表展示的就是我們的基因，基因有自己的序列，比如說IB-27A還有PIF1以及在我們的這個細(xì)胞膜當(dāng)中有自己的靶向。STXBP-3的變異其實引起VEOIBD，也就是我們所說的消化道以及腸道方面的疾病。這些疾病與其他的病種進(jìn)行共同的作用，即使不是一個傳統(tǒng)的基因的作用，也會出現(xiàn)進(jìn)一步的影響。

基因可以引起人的關(guān)節(jié)攣縮情況，這跟神經(jīng)元的變異息息相關(guān)。這是Piezo2b的變異體，主要是細(xì)胞膜已經(jīng)有了缺陷，是生理學(xué)啟膜的缺陷。在這個表形中，EM的細(xì)胞當(dāng)中有小范圍的Sr，在細(xì)胞不同的間隔當(dāng)中我們可以看到有具體的現(xiàn)象表現(xiàn)，這是非常有意思的跡象，但是并沒有得到完全的證實。另外，對于沉積細(xì)胞如果出現(xiàn)了萎縮同時也會出現(xiàn)有色分裂的現(xiàn)象，從GE到AM有這樣的現(xiàn)象，我們可以看一下這個基本的變化是什么。這一基因表達(dá)，我們不用了解整個過程當(dāng)中的每一個細(xì)胞的步驟變化，可以通過這個圖象了解到細(xì)胞胞質(zhì)分裂產(chǎn)生的效果，尤其是在這個過程中會影響到細(xì)胞膜的具體功能以及密度和級質(zhì)。

我們可以看到細(xì)胞質(zhì)分裂的缺點有哪些，它不能夠按照具體的時間發(fā)生，不能夠影響這個細(xì)胞之間形態(tài)細(xì)胞連接和細(xì)胞橋的話，就形成一種和后面一種混合在一起的消除現(xiàn)象。這里可以看到稀薄開始分裂，這是它的表達(dá)區(qū)，有標(biāo)記物。最后，它的衰減以及最后的消失。關(guān)于這些消除的細(xì)胞，我們把它的部分進(jìn)行減少，在下一頁在CF之處分享它的異常之處。α-Tubulin在這里有一定的限制，在這里沒有發(fā)生突變，因為它有一定的整合，在這個地方它的這種突變也是沒有那么強。這兩個區(qū)域是白色標(biāo)記出來的，在這個過程有一系列的異常地方。有一個短片，這里有兩個點，在身體每一邊有一個細(xì)胞形成的類似于橋梁的管道，我們是利用了GAP來進(jìn)行研究，一般來說是看不到這樣的點。在根據(jù)時間的效果來看到這些點的效果，這是逐漸衰減的過程。通過GAP的變化把這些點進(jìn)行標(biāo)記，這是發(fā)生它的界質(zhì)分裂的變化，包括細(xì)胞的胞質(zhì)分離，很難抓住這樣一個微妙的變化過程。這是所有GAP的標(biāo)記物，在這里有三個不同的細(xì)胞現(xiàn)象，它們都是有了細(xì)胞的表達(dá)。與此同時我們可以看到它和鈣GAP之間的關(guān)系，它可以影響到其他幾個下游物質(zhì)的生成這個過程中有一定的反饋，并且從最后回到開始的源頭，這是整個細(xì)胞的循環(huán)。為什么選擇這樣一個案例，因為它能夠顯示出從人的角度來看，如何可以把這些基因測序進(jìn)行應(yīng)用，把新的生物科學(xué)進(jìn)行使用。

利用這種基因測序優(yōu)化技術(shù)可以實現(xiàn)基因醫(yī)學(xué)的新的分析方法，根據(jù)生物技術(shù)的發(fā)展我們可以利用細(xì)胞學(xué)以及不同的模型更好地分析這些變體的功能，而且可以幫助我們找到一些新的解決問題的方法，用治療的方法解決這些問題。之前所說的診斷，還有一些案例是精準(zhǔn)醫(yī)療、精準(zhǔn)治療、量體裁衣的方式，另外這些項目可以利用臨床醫(yī)師以及研究人員的專長讓我們朝著同一個方向前進(jìn)，實現(xiàn)共同的目標(biāo)。