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    甲鈷胺的環(huán)境友好生產(chǎn)工藝過程研究

    2018-08-14 08:34:34
    分析儀器 2018年4期
    關(guān)鍵詞:容量瓶甲基化轉(zhuǎn)化率

    (1.山東大學藥學院,濟南 250012; 2.石藥集團中諾藥業(yè)(石家莊)有限公司,石家莊 050051)

    甲鈷胺屬于輔酶型的一種維生素,甲鈷胺甲基化的官能團能夠參與到體內(nèi)甲基轉(zhuǎn)移作用中,從而對體內(nèi)神經(jīng)組織核酸、蛋白質(zhì)和脂肪的新陳代謝等都具有良好促進作用。在人體代謝中,甲鈷胺和腺苷鈷胺能夠直接參與體內(nèi)代謝,對疾病起到直接治療作用。從甲鈷胺的結(jié)構(gòu)形式來說,甲基VB12要比普通氰鈷VB12療效更好,因此可以說甲基VB12未來將是氰鈷VB12的一個更新?lián)Q代產(chǎn)品。國內(nèi)外學者在對甲鈷胺臨床作用研究中發(fā)現(xiàn)甲鈷胺對于糖尿病的周圍神經(jīng)病變擁有良好治療作用,能夠改善糖尿病周圍神經(jīng)的形態(tài),讓神經(jīng)損害得以修復。此外,甲鈷胺還在三叉神經(jīng)痛、面神經(jīng)炎治療等領域有良好治療作用。

    在這種情形下,開展甲鈷胺原料藥工藝技術(shù)研究開發(fā)與生產(chǎn),生產(chǎn)出成本低、質(zhì)量高、對環(huán)境污染小的產(chǎn)品,滿足臨床用藥需求,具有重大現(xiàn)實意義。

    1 材料與方法

    1.1 主要儀器與原料

    甲鈷胺制備與質(zhì)量控制的材料見表1。

    表1 甲鈷胺制備與質(zhì)量控制的材料

    1.2 制備路線

    氰鈷胺→還原→還原態(tài)氰鈷胺→甲基化→ 甲基氰鈷胺溶液→樹脂吸附→洗脫液→結(jié)晶→干燥→成品→包裝。

    1.3 質(zhì)量控制

    1.3.1 鑒別

    (1)避光操作,分別取本品和對照品各約5 mg,置100 mL容量瓶中,加水溶解,定容至刻度,搖勻備用。照紫外-可見分光光度計標準操作規(guī)程,進行波長掃描檢測,供試品溶液在220~550 nm的波長范圍內(nèi)的吸收光譜應與對照品溶液的一致。(在266 nm、342 nm、525 nm處有最大吸收)。

    (3)在含量測定項下記錄的色譜圖中,供試品溶液主峰的保留時間應與甲鈷胺對照品溶液主峰的保留時間一致。

    (4)取本品按照紅外光譜測定法進行紅外光譜測定后,將本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜(光譜集732圖)一致。

    1.3.2 水分測定

    精密稱定本品約0.1g,按照卡爾費休水分滴定儀標準操作規(guī)程測定。同法測定對照品。

    偏差:同樣方法同時測定3個平行樣,3個數(shù)據(jù)的RSD應≤5.0%,取平均值報告。

    1.3.3 含量測定

    流動相的配制:

    稱取磷酸二氫鉀4.1 g,置1000 mL容量瓶中,加純化水溶解并稀釋至刻度,搖勻,用磷酸調(diào)節(jié)pH值為4.5后,用0.45 μm的水系微孔濾膜過濾,即得0.03 mol/L磷酸二氫鉀溶液。將乙腈與0.03 mol/L磷酸二氫鉀溶液按16∶84的比例混合均勻,放入超聲波水浴中脫氣10分鐘,即得。

    供試品溶液的配制:

    稱取本品25±2.5 mg于稱量瓶內(nèi),將稱量瓶放入漏斗中,將樣品經(jīng)漏斗倒入50 mL容量瓶中,用流動相沖洗稱量瓶及漏斗,洗液并入容量瓶中,加流動相稀釋至刻度搖勻,再精密量取5 mL,置于50 mL容量瓶中,加流動相稀釋至刻度搖勻,即為供試品溶液。供試品溶液使用前經(jīng)油系微孔濾膜(0.45 μm)過濾。

    對照品溶液的配制:

    取甲鈷胺對照品同供試品溶液配制方法,配制對照品溶液。

    色譜條件:

    色譜柱:C18柱;檢測波長:342 nm;柱溫:40 ℃。

    流速:調(diào)節(jié)流速使甲鈷胺峰的保留時間約為12分鐘(11.5分鐘至12.5分鐘)。

    測試過程:

    照液相色譜儀標準操作規(guī)程依法操作。取對照品溶液與供試品溶液各20 μl注入液相色譜儀,記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算,即得。

    系統(tǒng)適用性:

    系統(tǒng)表現(xiàn):取甲鈷胺對照品25±2.5 mg,置50 mL容量瓶中,加水溶解并稀釋至刻度,搖勻,在自然光下放置5~10分鐘,取20 μL注入液相色譜儀,調(diào)節(jié)流速使甲鈷胺峰的保留時間約為12分鐘,記錄色譜圖,甲鈷胺峰與羥鈷胺峰(相對保留時間約為0.2)的分離度應大于20,甲鈷胺峰與相鄰雜質(zhì)峰之間的分離度應>1.5。

    系統(tǒng)重現(xiàn)性:取對照品溶液20μL注入液相色譜儀,重復進樣5針,所得5張圖譜中主峰面積的RSD≤2.0%。

    偏差:取對照品K值的平均值計算,對于同一種方法要同時測定兩個平行樣,RD應≤0.5%。

    K對:對照溶液主峰面積/所稱對照品的重量(g);

    K樣:供試品溶液主峰面積/所稱供試品的重量(g);

    C:對照品百分含量;

    W對:對照品水分;

    W樣:供試品水分;

    A:對照溶液(供試品溶液)主峰面積;

    G:所稱對照品(供試品)的重量(g)。

    1.3.4 有關(guān)物質(zhì)

    流動相的配制:

    稱取磷酸二氫鉀4.1 g,置1000 mL容量瓶中,加純化水溶解并稀釋至刻度,搖勻,用磷酸調(diào)節(jié)pH值為4.5后,用0.45 μm的水系微孔濾膜過濾,即得0.03 mol/L磷酸二氫鉀溶液。將乙腈與0.03 mol/L磷酸二氫鉀溶液按16∶84的比例混合均勻,放入超聲波水浴中脫氣10分鐘,即得。

    供試品溶液的配制:

    取本品25±2.5 mg于稱量瓶內(nèi),將稱量瓶放入漏斗中,將樣品經(jīng)漏斗倒入50 mL容量瓶中,用流動相沖洗稱量瓶及漏斗,洗液并入容量瓶中。加流動相稀釋至刻度,搖勻,作為供試品溶液。使用前經(jīng)0.45 μm的油系微孔濾膜過濾。

    對照液配制:

    精密量取供試品溶液0.5 mL,置50 mL容量瓶中,加流動相稀釋至刻度搖勻,作為對照液。使用前經(jīng)0.45 μm的油系微孔濾膜過濾。

    色譜條件:

    色譜柱:C18柱;檢測波長:342 nm;柱溫:40 ℃。

    流速:調(diào)節(jié)流速使甲鈷胺峰的保留時間約為12分鐘(11.5分鐘至12.5分鐘)

    測試過程:

    照液相色譜儀標準操作規(guī)程依法操作。取供試品溶液與對照溶液各20 μL,分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍。記錄供試品溶液的色譜圖中最大單個雜質(zhì)峰面積、雜質(zhì)峰面積之和及對照液主峰面積。

    偏差:同一方法測定兩個平行樣,RD應≤5.0%,取兩個結(jié)果的算術(shù)平均值報告。

    計算公式:

    2 甲鈷胺制備工藝研究

    2.1 還原反應的催化劑及限制試劑的選取

    根據(jù)專利和文獻報道[1-3],國際上制備甲鈷胺所采用的還原劑為硼氫化鈉。但硼氫化鈉是一種強還原劑,直接把維生素B12的中心三價鈷離子還原成一價態(tài)、能把β位上氰根還原掉,也使α位上的苯并咪唑鍵斷裂,因此在產(chǎn)物中容易生成無咪唑基的鈷啉醇酰胺類化合物,反應不易控制。又因該反應以鐵鹽做催化劑,對環(huán)境造成污染?;诙嗄昙租挵分苽涞慕?jīng)驗與文獻資料[4]的查閱,選擇了兩種還原催化劑Por-A和Por-B、一種限制試劑QAS。該兩種催化劑都可迅速催化硼氫化鈉水解,而且都可以經(jīng)過再生后重復利用,不對環(huán)境造成固廢污染。因在反應中加入了限制試劑,在還原過程中不會把氰鈷胺分子中的三價鈷還原成一價鈷。我們對以上兩種催化劑進行了對比試驗,實驗數(shù)據(jù)見表2,由表2數(shù)據(jù)做出的甲鈷胺的轉(zhuǎn)化率隨時間的變化曲線見圖1。

    表2 不同催化劑的轉(zhuǎn)化率 %

    圖1 不同還原反應催化劑的轉(zhuǎn)化率

    由表2及圖1可以看出,催化劑Por-A的催化能力優(yōu)于催化劑Por-B,因此選擇催化劑Por-A作為該工藝的還原反應催化劑,在30±2 ℃的溫度下,其最佳還原時間為20分鐘。

    2.2 選擇新型甲基化試劑的原因和應用效果

    目前甲鈷胺的生產(chǎn)工藝中普遍采用的甲基化試劑是碘甲烷或三甲基碘化亞砜,碘甲烷是一種良好的親核試劑,但是碘甲烷的沸點只有42 ℃,揮發(fā)性極強,而且毒性也很大,因此這種工藝用料對操作人員的健康與生命極具威脅。尤其它不溶于水還要用甲醇或者乙醇作溶劑,為此在精制前還通過蒸發(fā)的方式除去溶劑,這一過程又會使甲鈷胺受熱破壞,從而降低收率并使產(chǎn)品質(zhì)量下降。雖然三甲基碘化亞砜無毒又溶于水,但它甲基化后會生成具有惡臭的硫醇類物質(zhì)隨著尾氣逸出到空氣中,這又造成了大氣污染。為此課題組根據(jù)文獻[5,6]及生產(chǎn)經(jīng)驗,選擇了一種全新的甲基化試劑M-S,該種試劑是一種固體、無毒無味、易溶于水,且甲基化后不產(chǎn)生異味物質(zhì)。經(jīng)試驗證明其甲基化效果良好,可以使反應轉(zhuǎn)化率達99%以上,新型甲基化試劑與三甲基碘化亞砜的對比效果見表3。

    表3 新型甲基化試劑與三甲基碘化亞砜的對比效果

    根據(jù)表3的數(shù)據(jù)可知新型甲基化試劑M-S在同樣條件下能夠達到三甲基碘化亞砜的效果,同時減少了廢氣的排放。

    2.3 反應溫度、原料濃度及限制試劑加量反應時間對甲鈷胺轉(zhuǎn)化率的影響

    在確定催化劑Por-A、限制試劑QAS和甲基化試劑M-S后,我們以原有的工藝條件為基礎對其工藝條件進行優(yōu)化。經(jīng)分析[7]我們認為反應溫度、氰鈷胺投料濃度及限制試劑的加量將是影響甲鈷胺轉(zhuǎn)化率的主要因素。如果反應溫度過高會導致反應過于劇烈,使VB12分子降解,影響產(chǎn)品質(zhì)量和收率;如果反應溫度過低,導致還原及甲基化反應不完全,同樣影響產(chǎn)品的質(zhì)量與收率。在該反應中,還原劑水解速度的限制試劑加量也同樣是一個重要參數(shù),因此我們以反應溫度、原料濃度及限制試劑的加量為影響因素,以正交試驗法來獲得最佳反應條件(以甲鈷胺的轉(zhuǎn)化率為目標函數(shù))。試驗方案的因素水平見表4。

    表4 因素水平表

    按照正交試驗方案進行試驗,試驗結(jié)果見表5,根據(jù)試驗結(jié)果對數(shù)據(jù)進行方差分析以確定最佳反應條件,方差分析表見表6。

    表6數(shù)據(jù)可以看出: FA=57.02, FB=22.50大于F0.90(2,2)=9.0,也大于F0.95(2,2)=19.0,因此反應溫度與甲基化時間兩因子在顯著性水平0.10與0.05上都是顯著的。而FC=2.47小于F0.9(2,2)=9.0,故物料濃度不顯著,可忽略。

    表5 反應溫度、原料濃度及甲基化時間的影響

    表6 方差分析表

    表5、表6的計算結(jié)果顯示: A3水平為最佳溫度條件,即40±2 ℃。B3水平為最佳甲基化反應時間。對于不顯著物料濃度項,參考原有氰鈷胺的投料濃度,以2%為本研究的投料濃度。

    正交試驗完成后,以選取的工藝條件進行驗證,驗證數(shù)據(jù)見表7。

    表7 三批甲鈷胺數(shù)據(jù)

    從表7數(shù)據(jù)可以看出:以正交實驗確定的工藝條件可以實現(xiàn)甲鈷胺的高轉(zhuǎn)化率。把該條件作為甲鈷胺的合成條件。

    2.4 甲鈷胺精制介質(zhì)的選取

    現(xiàn)代醫(yī)藥技術(shù)要求原料藥的色普純度較高[8],對于維生素B12品種來說國際上一般要求其相關(guān)物質(zhì)以高效液相色譜法檢測不得大于2.0%。我們?yōu)榱耸沟眉租挵吩纤幵趪H上更具有競爭力,將目標定為相關(guān)物質(zhì)控制在1.0%以內(nèi)。為此課題組與介質(zhì)生產(chǎn)廠家合作生產(chǎn)了5種精制介質(zhì):JZ-1、JZ-2、JZ-3、JZ-4、JZ-5。對5種介質(zhì)的精制性能進行了試驗研究。試驗結(jié)果如表8。

    表8 精制介質(zhì)的分離效果

    注:表中分離效果是指在精制介質(zhì)上雜質(zhì)色帶與主色帶的分離程度。

    從表8看出,精制介質(zhì)ZJ-3分離相關(guān)物質(zhì)的能力最好。

    3 質(zhì)量研究

    按照國內(nèi)外相關(guān)法律法規(guī)對新工藝所生產(chǎn)的產(chǎn)品進行了穩(wěn)定性考察[9]與質(zhì)量研究。結(jié)果表明:新工藝生產(chǎn)的甲鈷胺產(chǎn)品的各項質(zhì)量指標均符合內(nèi)定的質(zhì)量指標要求。

    3.1 各國藥典標準及產(chǎn)品內(nèi)控標準[10](表9~表12)

    表9 國內(nèi)市場標準(CP)

    表10 日本市場標準(JP)

    表11 印度等市場標準(JP)

    表12 美國市場標準(USP)

    3.2 結(jié)構(gòu)簡單確認

    把以本課題研究確定的制備工藝制得的甲鈷胺與甲鈷胺標準品進行紅外光譜確認,以溴化鉀壓片法制備測試樣品。

    結(jié)論:甲鈷胺樣品的紅外圖譜與甲鈷胺標準品的紅外圖譜基本一致。故從其紅外光譜上可以證明以新工藝制備出的產(chǎn)品為甲鈷胺。結(jié)果表明:

    (1)新工藝生產(chǎn)的甲鈷胺產(chǎn)品的各項質(zhì)量指標均符合內(nèi)定的質(zhì)量指標要求;

    (2)與工藝開發(fā)前的產(chǎn)品對比研究表明,新工藝生產(chǎn)的甲鈷胺純度高,質(zhì)量明顯優(yōu)于工藝開發(fā)前的產(chǎn)品;

    (3)在已完成的加速穩(wěn)定性考察過程中,產(chǎn)品重點質(zhì)量指標均符合各相關(guān)藥典規(guī)定。

    4 結(jié)果與討論

    本工藝研究取得的主要成果與結(jié)論簡述如下:

    (1) 提高了還原反應轉(zhuǎn)化率:本課題確定了新型催化劑及還原反應的工藝條件,該研究采用兩種不同的還原反應催化劑,經(jīng)過大量的對比試驗,選出了適合甲鈷胺合成反應中還原工序適宜的催化劑及相應的工藝條件,有效控制了還原劑的還原速度,使得氰鈷胺能夠快速生成二價態(tài)的B12。

    (2) 滿足了清潔生產(chǎn)的要求:由于在還原反應階段使用了新型催化劑,由于該催化劑能夠重復利用,在提倡可持續(xù)發(fā)展的今天,減少了原料藥生產(chǎn)中三廢的產(chǎn)生,有效的滿足了清潔生產(chǎn)的要求。

    (3) 提高產(chǎn)品品質(zhì),降低三廢:本課題選取了新的甲基化試劑,該甲基化試劑具有溶于水、甲基化能力強、不產(chǎn)生異味物質(zhì)等優(yōu)點,不僅可以生產(chǎn)出滿足內(nèi)控質(zhì)量標準的產(chǎn)品,同時對員工身體健康、環(huán)境保護做出了貢獻。

    總之,以本課題研發(fā)的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的甲鈷胺原料藥具有收率高、質(zhì)量好、成本低、清潔污染少等優(yōu)點。在滿足患者臨床用藥安全性、提高公司市場競爭力方面具有重大意義。

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