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急性心肌梗死(AMI)是指病人在冠狀動(dòng)脈痙攣、栓塞、炎癥等因素作用下引起心肌供血障礙,機(jī)體受寒冷、情緒等因素引起的胸骨后持續(xù)劇烈疼痛為主要表現(xiàn)的疾病[1]。急性期溶栓、介入等治療是降低AMI并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率的關(guān)鍵,可最大限度維持及保護(hù)心臟功能,并防止梗死范圍擴(kuò)大[2]。但受到溶栓時(shí)間窗、介入手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及經(jīng)濟(jì)等因素的影響,內(nèi)科保守治療仍是病人主要治療方案。研究發(fā)現(xiàn),急性心肌梗死可并發(fā)惡性心律失常、心力衰竭等多種并發(fā)癥,其中尤以合并心力衰竭時(shí)治療更為棘手,預(yù)后較差,具有較高的死亡率。他汀類藥物具有調(diào)血脂、穩(wěn)定斑塊作用,是急性心腦血管疾病二級(jí)預(yù)防的重要組成部分[3]。但目前有關(guān)他汀類藥物治療本病的相關(guān)研究報(bào)道尚少,本研究觀察不同劑量瑞舒伐他汀治療AMI后心力衰竭的臨床療效及對(duì)內(nèi)皮功能、炎癥因子水平的影響。
1.1 臨床資料 選取2012年8月—2016年5月于廣西壯族自治區(qū)北流市人民醫(yī)院確診為AMI后心力衰竭的83例病人,依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將病人分為兩組,其中對(duì)照組41例,治療組42例。兩組病人年齡、性別、病程、基礎(chǔ)病、心肌梗死部位及心功能分級(jí)等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。詳見(jiàn)表1及表2。
表1 兩組一般資料比較
表2 兩組心肌梗死部位及心功能分級(jí)比較 例
1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) AMI后心力衰竭疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《ESC急性ST段抬高性心肌梗死治療指南》[4]及美國(guó)心力衰竭指南[美國(guó)心臟學(xué)會(huì)(AHA)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC),2005版]。心電圖顯示至少兩個(gè)相鄰胸前導(dǎo)聯(lián)ST段抬高≥0.2 mV或兩個(gè)相鄰肢體導(dǎo)聯(lián)ST段抬高≥0.1 mV;缺血性胸痛≥30 min,經(jīng)硝酸甘油含服無(wú)效;心肌酶學(xué)指標(biāo)異常,心臟彩超示靜息狀態(tài)時(shí)左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<40%,心功能Killip分級(jí)Ⅱ級(jí)~Ⅲ級(jí)。
1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①符合AMI后心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn),要求內(nèi)科保守治療并已知情同意者;②病人知情同意;③心肌梗死發(fā)病時(shí)間至接受治療超過(guò)6 h者;④6個(gè)月內(nèi)不存在出血性疾病或2周內(nèi)未出現(xiàn)出血性腦卒中者。排除標(biāo)準(zhǔn):①急性心肌梗死發(fā)病前即存在慢性心力衰竭或者入院前已存在心功能障礙者;②未遵醫(yī)囑退出研究者;③嚴(yán)重精神病不配合者;④受試藥物過(guò)敏者;⑤肝腎功能及凝血功能障礙者。
1.4 治療方法 兩組均采用常規(guī)治療:囑病人絕對(duì)臥床休息、低流量吸氧、心電監(jiān)護(hù)等基礎(chǔ)治療,并予阿司匹林(雙鶴藥業(yè),國(guó)藥準(zhǔn)字H14021256)口服,每次100 mg,每日1次;硫酸氫氯吡格雷片[賽諾菲(杭州)制藥,國(guó)藥準(zhǔn)字J20130083]每次75 mg,每日1次;依那普利(揚(yáng)子江藥業(yè),國(guó)藥準(zhǔn)字H32026567)每次5 mg,每日2次;低分子肝素鈣(深圳賽保爾生物藥業(yè),國(guó)藥準(zhǔn)字H20060191)5 000 U,皮下注射,12 h1次,連用7 d。同時(shí),結(jié)合美國(guó)心力衰竭指南(ACC/AHA,2005版)聯(lián)合糾正心力衰竭、擴(kuò)血管及利尿治療。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予瑞舒伐他汀(阿斯利康,國(guó)藥準(zhǔn)字J20120006)10 mg,每晚睡前口服,28 d為1個(gè)療程。治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予瑞舒伐他汀20 mg,每晚睡前口服,28 d為1個(gè)療程。
1.5 觀察指標(biāo)
1.5.1 安全性指標(biāo) 監(jiān)測(cè)治療前及治療過(guò)程中肝腎功能、血常規(guī)、心電圖等變化,如發(fā)現(xiàn)異常者根據(jù)藥物不良反應(yīng)程度采取繼續(xù)觀察、藥物干預(yù)或中止研究等處理方案。
1.5.2 療效性指標(biāo) ①觀察兩組治療前后腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白介素-10(IL-10)等炎癥指標(biāo)及N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)的改善情況。清晨空腹采集6 mL肘靜脈血,1500r/min離心10min,血清分離結(jié)束后將標(biāo)本置于-70 ℃的冰箱中。炎癥因子采用ELISA法檢測(cè),NT-proBNP采用免疫熒光法,試劑由芬蘭Oiron公司提供。②觀察兩組治療前后一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素(ET)等內(nèi)皮功能指標(biāo)改善情況,ET采用放射免疫法檢測(cè),酶法檢測(cè)NO水平,試劑盒由伊利康公司生產(chǎn)。為了減少實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)誤差,所有數(shù)據(jù)檢測(cè)由同一位經(jīng)驗(yàn)豐富的研究人員完成,輔助檢查所用的試劑盒為同一批次。③觀察兩組治療前后LVEF的改善情況,采用我院飛利浦彩色多普勒心臟彩超檢測(cè),由我院彩超室同一位醫(yī)師操作完成。④觀察兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。
2.1 兩組治療前后炎癥指標(biāo)比較 兩組治療前各炎癥指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組TNF-α、hs-CRP水平較治療前降低(P<0.05),IL-10則較治療前升高(P<0.05);治療后治療組TNF-α、hs-CRP水平低于對(duì)照組(P<0.05),IL-10則高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。
表3 兩組治療前后炎癥指標(biāo)比較(±s)
2.2 兩組治療前后內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 兩組治療前內(nèi)皮功能指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組ET水平較治療前降低(P<0.05),但NO較治療前升高(P<0.05);治療后治療組ET水平低于對(duì)照組(P<0.05),NO則高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。
表4 兩組治療前后內(nèi)皮功能指標(biāo)比較(±s)
2.3 兩組治療前后心功能比較 兩組治療前心功能指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組NT-proBNP水平較治療前降低(P<0.05),LVEF較治療前升高(P<0.05);治療后治療組NT-proBNP水平低于對(duì)照組(P<0.05),LVEF則高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表5。
表5 兩組治療前后心功能比較(±s)
2.4 不良反應(yīng) 對(duì)照組發(fā)生不良反應(yīng)2例,其中惡心嘔吐1例,肝功能異常1例,總發(fā)生率4.88%(2/41);治療組發(fā)生不良反應(yīng)3例,其中2例惡心嘔吐,1例皮疹,總發(fā)生率為7.14%(3/42)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.188,P>0.05)。
心力衰竭是AMI的常見(jiàn)并發(fā)癥,發(fā)生率可高達(dá)20%~48%,已成為導(dǎo)致病人死亡的主要原因之一[5]。本病病機(jī)尚不明確,目前認(rèn)為是由心肌受損、負(fù)荷過(guò)度引起,伴有神經(jīng)內(nèi)分泌異常激活、血流動(dòng)力學(xué)異常及心臟結(jié)構(gòu)改變等的復(fù)雜過(guò)程[6-7]。藥物治療方面,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、利尿劑、抗醛固酮藥物、強(qiáng)心和擴(kuò)血管藥物聯(lián)合應(yīng)用方案是臨床治療的首選,療效顯著已得到國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究證實(shí)[8]。目前高脂血癥與動(dòng)脈硬化、血栓形成等病理現(xiàn)象發(fā)生的關(guān)系已得到證實(shí)。他汀類藥物可有效調(diào)節(jié)病人的血脂水平,還具有改善血管內(nèi)皮功能、抑制心臟纖維化、減少炎性遞質(zhì)釋放、穩(wěn)定斑塊、抑制血小板凝集等作用[9]。對(duì)于AMI病人而言,發(fā)病24 h內(nèi)及時(shí)應(yīng)用他汀類藥物可降低心力衰竭等并發(fā)癥的發(fā)生,有助于改善預(yù)后。瑞舒伐他汀是他汀類中的代表藥物,具有高肝選擇性、低親油性、代謝率極低的優(yōu)勢(shì),且作用強(qiáng)于阿托伐他汀[10]。
缺血再灌注損傷是導(dǎo)致心肌梗死病人死亡的主要原因之一,當(dāng)心臟血供恢復(fù)時(shí),隨著氧氣的大量涌入,機(jī)體氧自由基大量合成而引起線粒體功能障礙,抑制心臟收縮,并可影響心肌重構(gòu),進(jìn)一步加重心功能損傷,誘發(fā)心力衰竭的發(fā)生且不利于疾病的康復(fù)[11]。白介素-6(IL-6)、hs-CRP、TNF-α等炎癥因子水平的升高是再灌注損傷時(shí)的重要特征,可使可逆性缺血損傷轉(zhuǎn)變?yōu)椴豢赡嫘匀毖獡p傷[12]。IL-10是炎癥抑制因子,機(jī)體急性炎癥時(shí)其水平可明顯降低。因此在短時(shí)間內(nèi)快速改善炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是臨床治療本病的關(guān)鍵[13]。本研究結(jié)果顯示,兩組治療后hs-CRP、TNF-α較治療前降低,IL-10較治療前明顯升高,證實(shí)了瑞舒伐他汀在改善病人炎癥反應(yīng)方面的優(yōu)勢(shì)。AMI發(fā)生后,由于心室梗死后擴(kuò)張和心臟容量負(fù)荷增加,心室順應(yīng)性快速降低,心室受牽張力明顯提高,加之心肌梗死后心肌缺血缺氧狀態(tài),心室肌腦鈉肽(BNP)基因表達(dá)因此激活,分泌水平大幅升高以有效代償心功能。NT-proBNP作為BNP的前體,半衰期長(zhǎng),合成量可明顯升高。蔡洪濱等[14]指出NT-proBNP在評(píng)價(jià)心功能變化方面較LVEF更有價(jià)值,NT-proBNP的逐漸升高表明心力衰竭進(jìn)展,對(duì)于評(píng)價(jià)心功能有較高的價(jià)值。本研究結(jié)果顯示,治療組NT-proBNP、LVEF改善較對(duì)照組更顯著(P<0.05)。血管內(nèi)皮功能損傷與本病的關(guān)系是近年來(lái)研究的熱點(diǎn),已有研究表明內(nèi)皮功能損傷是動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)因素,且伴隨疾病全程[15-16]。ET具有較強(qiáng)的縮血管作用,NO則擴(kuò)血管效應(yīng)明顯,兩者水平失衡被視為血管內(nèi)皮功能失衡的敏感指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn),ET是由血管內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞等分泌的生物活性多肽,在保持血管張力,調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能方面發(fā)揮著重要作用,心肌梗死或心力衰竭時(shí)可顯著升高[17]。本研究結(jié)果顯示,經(jīng)治療后兩組ET均較治療前降低,NO則較治療前升高,血管舒縮功能得到改善,但治療組改善程度較對(duì)照組更顯著,觀察不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)兩組發(fā)生率均較低,且增大劑量并不會(huì)使不良反應(yīng)發(fā)生率明顯提高,證實(shí)了其安全性。
綜上所述,瑞舒伐他汀可有效改善機(jī)體炎癥反應(yīng),調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能,但高劑量應(yīng)用效果更顯著。