人免疫球蛋白聯(lián)合甲潑尼龍治療小兒急性播散性腦脊髓炎的臨床研究

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急性播散性腦脊髓炎(acute disseminated en cephalomyelitis，ADEM)屬于特發(fā)性中樞神經系統(tǒng)脫髓鞘病，受細胞免疫介導，多發(fā)于疫苗接種、病毒感染后，可累及多個部位[1]。據相關報道，該病多見于兒童疫苗接種或病毒感染后，微生物蛋白某些肽段結構與人體髓鞘蛋白相似，進而通過分子模擬機制誘發(fā)自身免疫反應，在炎性細胞因子與黏附因子共同作用下，致敏T細胞進入血腦屏障，并聚集多種淋巴細胞于小靜脈旁[2]。糖皮質激素是治療急性播散性腦脊髓炎的一線藥物，可有效穩(wěn)定細胞膜、溶酶體膜，減輕腦細胞損傷，緩解神經細胞水腫[3]。但臨床尚未統(tǒng)一糖皮質激素使用劑量及減量方式，相對明確的是減量要緩，若減量時間過短可增加復發(fā)的可能性。有研究報道，免疫球蛋白治療激素抵抗感染后急性播散性腦脊髓炎具有一定療效[4]，而關于糖皮質激素與免疫球蛋白聯(lián)合治療急性播散性腦脊髓炎的報道較少。本研究選用甲潑尼龍琥珀酸鈉聯(lián)合人免疫球蛋白(pH4)治療小兒急性播散性腦脊髓炎，觀察其對患兒免疫功能的影響?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年2月—2017年3月我院診治的急性播散性腦脊髓炎患兒94例，其中男51例，女43例；病灶分布：單側41例，雙側53例；年齡2歲～12歲(7.68歲±2.21歲)；患兒腦脊液中有核細胞數與蛋白含量上升，出現肢體癱瘓、意識障礙、感覺異常等癥狀；12例有疫苗接種史，62例發(fā)病前30 d有腹瀉或呼吸道感染病史。根據隨機數字表法將所有患兒分為兩組。治療組47例，男25例，女22例；年齡2歲～12歲(7.64歲±2.18歲)；病灶分布：單側21例，雙側26例。對照組47例，男26例，女21例；年齡3歲～12歲(7.71歲±2.23歲)；病灶分布：單側20例，雙側27例。兩組患兒性別、年齡及病灶分布等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標準 ①經影像學、實驗室指標、神經電生理學檢查，符合小兒急性播散性腦脊髓炎診斷標準[5]，腦脊液中蛋白含量與有核細胞數增高，氯離子濃度降低，磁共振成像(MRI)顯示多個病變區(qū)域；②臨床表現為意識障礙、肢體癱瘓、驚厥發(fā)作、神經受累、感覺異常、大小便潴留等癥狀；③急性或亞急性起病；④無脫髓鞘病史；⑤患兒家屬或監(jiān)護人均知曉本研究，且簽署知情同意書。

1.3 排除標準 ①合并代謝性、血管性及腫瘤性疾病；②治療依從性欠佳；③對糖皮質激素與免疫球蛋白過敏；④有精神疾病或認知功能障礙；⑤已接受其他糖皮質激素或免疫球蛋白治療。

1.4 治療方法 兩組患兒均給予降低顱內壓、降溫、糾正水電解質紊亂等常規(guī)治療。對照組給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(遼寧海思科制藥有限公司，國藥準字H20133234，規(guī)格：每支40 mg，批號20150712)治療，靜脈注射，劑量10 mg/(kg·d)～20 mg/(kg·d)，1周為1個療程，持續(xù)治療4個～12個療程。治療組采用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉聯(lián)合靜注人免疫球蛋白(河北大安制藥有限公司，國藥準字S20063021，規(guī)格：每瓶300 mg，批號20150915)治療，甲潑尼龍琥珀酸鈉使用方法同對照組，靜脈注射甲潑尼龍琥珀酸鈉2周～4周后，開始采用5%葡萄糖溶液稀釋人免疫球蛋白，靜脈輸注，劑量400 mg/(kg·d)，開始輸注速度為1.0 mL/min，持續(xù)15 min，若未出現不良反應，酌情加速。其中人免疫球蛋白治療時間為3 d～5 d，甲潑尼龍琥珀酸鈉持續(xù)注射4個～12個療程。

1.5 觀察指標 ①免疫功能：抽取病人清晨空腹靜脈血5 mL，將血液標本置入無菌試管內，保存待測。離心處理血液樣本，提取血清，應用免疫比濁法檢測血清免疫球蛋白水平，包括免疫球蛋白A(immunoglobulin A，IgA)、免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)、免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)、免疫球蛋白M(immunoglobulin M，IgM)。②臨床癥狀持續(xù)時間：治療期間，詳細記錄患兒臨床癥狀持續(xù)時間，如發(fā)熱、意識障礙、頸項強直。③不良反應：觀察患兒不良反應發(fā)生情況，包括肥胖、頭痛、水腫、咳嗽等。

1.6 療效評定標準[6]治愈：治療1周后，驚厥發(fā)作、肢體癱瘓、感覺異常等臨床癥狀與體征均完全消失，意識清楚，無神經功能損害；顯效：治療2周后，患兒病情顯著減輕，肢體癱瘓、感覺異常等臨床癥狀明顯緩解，意識清楚；有效：治療30 d后，多數臨床癥狀或體征均消失，肢體運動功能輕度受限，意識清楚；無效：患兒治療30 d后，病情仍未緩解，臨床癥狀與體征均未明顯改善，甚至加重，存在明顯的肢體功能障礙與意識障礙。

2 結 果

2.1 兩組免疫功能指標比較 治療前，兩組IgA、IgE、IgG、IgM免疫功能指標比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組4項免疫功能指標較治療前均呈不同程度降低，尤以IgG、IgM為著，治療組IgE、IgG、IgM均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)。詳見表1。

表1 兩組免疫功能指標比較(±s) mg/L

2.2 兩組臨床療效比較(見表2)

表2 兩組臨床療效比較 例(%)

2.3 兩組臨床癥狀持續(xù)時間比較 治療組發(fā)熱、意識障礙、頸項強直臨床癥狀持續(xù)時間均明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表3。

2.4 兩組不良反應比較(見表4) 治療組不良反應發(fā)生率為17.02%，略低于對照組的21.28%，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.275，P>0.05)。

表3 兩組臨床癥狀持續(xù)時間比較(±s) d

表4 兩組不良反應發(fā)生率比較 例(%)

3 討 論

急性播散性腦脊髓炎病變多累及蛋白質，亦可損害皮層與深部灰質結構，急性期表現為炎性細胞浸潤，與晚期相比，可出現細胞增生與膠質形成[7-8]。臨床資料顯示，急性播散性腦脊髓炎患兒發(fā)病前多存在疫苗接種史、感染史，其潛伏期為2 d～21 d。急性播散性腦脊髓炎相關的病毒感染主要有腸道病毒、流感、腮腺炎、巨細胞病毒、柯薩奇病毒、單純皰疹病毒，而與其相關的疫苗多為乙型肝炎、狂犬病、百日咳、白喉、脊髓灰質炎、日本乙型腦炎等[9-10]。既往臨床診斷該病缺乏明確的標準，故其診斷鑒別難度較大。目前，多數研究認為腦和脊髓MRI是一項臨床應用價值最為顯著的檢查技術。本研究應用MRI檢查發(fā)現病變多累及大腦皮層或皮質下與深部白質區(qū)，少數病變局限于胼胝體，這與徐敏等[11]研究結果相一致，故本研究認為MRI對急性播散性腦脊髓炎具有較高的敏感度，同時結合患兒是否存在呼吸困難、四肢癱瘓、昏睡、大小便潴留等癥狀，盡早診斷急性播散性腦脊髓炎，以便及時予以治療，改善預后。

就臨床治療而言，急性播散性腦脊髓炎臨床預后佳，有助于恢復患兒生理功能，避免造成永久性機體損傷，而一旦預后欠佳，極有可能導致認知功能障礙，進而造成一定程度上的后遺癥[12-13]。因此，對于急性播散性腦脊髓炎患兒，在及早診斷、及時治療的同時，還應注重綜合治療。糖皮質激素是治療急性播散性腦脊髓炎的首選藥物，可通過穩(wěn)定溶酶體膜、細胞膜等作用，促進毛細血管通透性減低，減輕腦細胞損。但對于激素抵抗感染后的急性播散性腦脊髓炎患兒療效欠佳，且關于臨床使用劑量、減量方式及種類仍缺乏統(tǒng)一規(guī)范[14-16]。人免疫球蛋白是一種免疫增強劑，注射該藥屬于被動免疫療法，通過將含有大量抗體的免疫球蛋白輸給患兒，快速形成免疫保護狀態(tài)，進而提高機體免疫功能；加之抗體與抗原能夠相互作用，將病毒與細菌直接殺死，故人免疫球蛋白可有效防止病毒、細菌感染[17-18]。目前，人免疫球蛋白主要用于治療免疫缺陷病，預防肝炎，防治腮腺炎、水痘、麻疹等，或聯(lián)合抗生素治療病毒性或細菌性感染。與此同時，有研究顯示，急性播散性腦脊髓炎可能為機體自身免疫反應的一種，發(fā)病后患兒血清免疫球蛋白水平均表現為不同程度的升高，尤其是IgG[19-20]。故本研究選用治療急性播散性腦脊髓炎常見的一種糖皮質激素即甲潑尼龍琥珀酸鈉，并聯(lián)合人免疫球蛋白治療急性播散性腦脊髓炎。結果顯示，治療組治療后IgE、IgG、IgM免疫球蛋白指標均低于對照組，其中IgG與IgM顯著低于對照組，提示甲潑尼龍琥珀酸鈉聯(lián)合人免疫球蛋白治療急性播散性腦脊髓炎可顯著減輕患兒中樞神經損傷，改善免疫功能，降低血清IgG水平。其原因可能為大劑量使用糖皮質激素可抑制B細胞轉化為漿細胞，減少抗體，降低體液免疫反應。另外，治療組臨床總有效率明顯高于對照組，臨床癥狀持續(xù)時間均明顯短于對照組，提示聯(lián)合用藥有助于增強臨床療效，加快臨床癥狀消失，從而減輕患兒痛苦，改善其生活質量。甲潑尼龍琥珀酸鈉的作用在于促進毛細血管細胞功能增強，減低血管通透性，緩解脫髓鞘程度，達到改善血腦屏障、提高神經傳導功能的作用，降低中樞神經炎性反應。特別是大劑量使用甲潑尼龍琥珀酸鈉，可發(fā)揮強大的非特異性免疫抑制效果，誘導T細胞凋亡，緩解病變組織炎癥反應與水腫程度，減輕微血管損傷，并能夠促進患兒血液循環(huán)。人免疫球蛋白的作用機制主要表現在抗免疫途徑方面：①大劑量使用人免疫球蛋白能夠將效應細胞的Fc受體封閉，抑制免疫反應，減輕神經細胞損傷，降低炎癥介質含量，起到保護腦細胞，恢復腦功能的作用[21]。②減少大劑量應用激素后因免疫功能下降而造成的感染合并癥，抑制驚厥[22]。③增強抗原識別，調節(jié)體內T細胞功能，對細胞免疫活性進行調節(jié)，封閉抗自身抗體，達到緩解炎癥性血管損傷，阻斷免疫損傷的目的[23]。④促進神經髓鞘再生。在不良反應方面，由于本研究對入選病人進行了嚴格的篩選，排除了對兩藥不可耐受或過敏病人，因而兩組均未出現嚴重的不良反應，多表現為輕微頭痛、水腫、咳嗽等癥狀，治療組不良反應發(fā)生率低于對照組，考慮其原因可能與加入人免疫球蛋白有助于抑制免疫反應，增強患兒機體免疫功能有關。而在實際應用中需注意的是，對于胃潰瘍、糖尿病、結核病、動脈硬化、高血壓、心力衰竭等病人忌用，用藥期間密切關注是否發(fā)生水鈉潴留、消化性潰瘍、胃腸道穿孔等不良反應，以便及時采取干預措施[24-25]。人免疫球蛋白主要防治病毒性傳染，可提高機體免疫功能，通常采用肌肉注射的方式給藥，為避免污染，應打開后一次性用完。本研究不足之處在于，未對患兒炎癥反應程度及炎性因子表達進行觀察與研究，缺乏對甲潑尼龍琥珀酸鈉抗炎作用的深入分析，不利于研究的完整性，且所選病例有限，后期可考慮增加兩藥聯(lián)合應用對急性播散性腦脊髓炎患兒炎癥反應的影響，并適當增加病例樣本，延長隨訪時間。

綜上所述，甲潑尼龍琥珀酸鈉聯(lián)合人免疫球蛋白治療小兒急性播散性腦脊髓炎，可顯著改善患兒免疫功能，改善臨床癥狀，減輕患兒痛苦。