歸脾湯加減治療心律失常的Meta分析

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心律失常是臨床常見的心血管疾病之一，嚴(yán)重的心律失?？杉又卦械男呐K疾患，甚至有誘發(fā)心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)，近年來心律失常的發(fā)病率在不斷地攀升，嚴(yán)重威脅著人類的身體健康，而目前西醫(yī)抗心律失常的藥物治療常常效果不理想，且?guī)缀跛械目剐穆墒СＫ幬锒季哂胁煌潭鹊闹滦穆墒СＷ饔?。與此同時(shí)，抗心律失常的中藥研究越來越受到重視，越來越多的證據(jù)表明，中醫(yī)治療或中藥制劑對降低心律失常的發(fā)生療效確切，且有著不良反應(yīng)較少、可以緩解整體癥狀等優(yōu)點(diǎn)。心律失常在中醫(yī)屬“心悸”“怔忡”等范疇。多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為，心悸病機(jī)分虛實(shí)兩證，多為虛實(shí)夾雜，以虛為主，常見證型包括心虛膽怯證、心脾兩虛證、心陰虧虛證、水飲凌心證等。其中歸脾湯是治療心悸心脾兩虛證的代表方之一，大量的臨床試驗(yàn)表明歸脾湯不但可以緩解心律失常的癥狀，提高心律失常病人的生活質(zhì)量，而且對引起心律失常的原發(fā)病因也有一定的治療作用，雖然有關(guān)歸脾湯治療心律失常的研究報(bào)道很多，但由于研究文獻(xiàn)質(zhì)量低下，臨床研究設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)仍颍沟脝我谎芯拷Y(jié)論的真實(shí)性在一定程度上受到影響，故本研究對歸脾湯治療心律失常的療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，為其治療心律失常的臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 通過計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方數(shù)據(jù)庫全文庫；檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫建庫至2017年1月，中文檢索詞包括心悸、心律失常、早搏、期前收縮、心動(dòng)過緩、歸脾湯、隨機(jī)。檢索策略采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式，以CNKI為例，具體檢索策略為a主題詞：心悸or心律失常or早搏or期前收縮or心動(dòng)過緩；b主題詞：歸脾湯；c主題詞：隨機(jī)對照試驗(yàn) or自由詞：隨機(jī)，將上述a、b、c用and連接。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)對照研究/半隨機(jī)對照研究，無論是否采用盲法或分配隱藏。②研究對象：凡符合《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》診斷標(biāo)準(zhǔn)及其他相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)的心律失常各種類型(竇性心動(dòng)過緩、期前收縮等)病人，或符合中醫(yī)病證診斷標(biāo)準(zhǔn)，不限制年齡、性別，組間均衡性較好，具有可比性。③干預(yù)措施：治療組干預(yù)措施為歸脾湯加減，或在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上予歸脾湯加減治療；對照組干預(yù)措施為其他治療心律失常藥物或常規(guī)西藥治療。④結(jié)局指標(biāo)：主要觀察指標(biāo)為臨床療效，具體參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》等；次要觀察指標(biāo)為用藥前后心電圖改善情況，參照 1995 年衛(wèi)生部頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，1985年修訂的全國中西醫(yī)結(jié)合防治冠心病及心律失常療效標(biāo)準(zhǔn)，1988年美國心臟病學(xué)會心律失常療效標(biāo)準(zhǔn)及Holter動(dòng)態(tài)心電圖療效判定標(biāo)準(zhǔn)；不良反應(yīng)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床個(gè)案報(bào)道、基礎(chǔ)研究等非臨床研究文獻(xiàn)；質(zhì)量差，重要資料不全又無法獲得的文獻(xiàn)；采用自身前后對照的文獻(xiàn)；非隨機(jī)對照的研究報(bào)道；治療組使用歸脾湯但同時(shí)合并使用其他中藥或針灸治療而影響治療效果判斷的文獻(xiàn)；治療組、對照組均使用歸脾湯的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 采用 Cochrane 手冊 5.0.1 推薦的工具評價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，包括：①隨機(jī)分配方法是否正確；②是否采用分配隱藏；③是否采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整，包括干預(yù)前基線水平是否一致、有無退出/失訪、是否說明失訪原因以及是否進(jìn)行了意向性分析；⑤選擇性報(bào)告研究結(jié)果，對于安全性問題(死亡等不良事件)、陰性結(jié)果是否進(jìn)行報(bào)道；⑥其他偏倚來源，是否試驗(yàn)早停、基線不平衡等。針對每篇納入文獻(xiàn)，對上述 6項(xiàng)做出低風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)不明(缺乏相關(guān)信息無法判斷或偏倚情況不確定)的判斷。按照質(zhì)量由高到低分為 A、B、C 3 個(gè)等級，如果所有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均判斷為低風(fēng)險(xiǎn)，則該研究存在偏倚的可能性最小，評為 A 級；如果其中任何一條或多條質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不清楚或者僅部分為低風(fēng)險(xiǎn)，則該研究存在中等程度偏倚的可能性，評為 B 級；如果其中任何一條或多條質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)都是高風(fēng)險(xiǎn)，則該研究存在高度偏倚的可能性，評為 C 級。由兩位評價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)，如遇分歧則討論解決，不能達(dá)成一致經(jīng)由第 3 位相關(guān)專業(yè)研究人員協(xié)助解決分歧。

1.5 數(shù)據(jù)提取 制定統(tǒng)一的數(shù)據(jù)提取表，由2名研究者獨(dú)立提取數(shù)據(jù)，然后互相校對，如有意見分歧，請第3位相關(guān)專業(yè)研究人員裁決。提取的數(shù)據(jù)包括研究特征、設(shè)計(jì)方案、受試對象、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等內(nèi)容。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。二分類資料用相對危險(xiǎn)度(RR)及其95%可信區(qū)間(CI)作為統(tǒng)計(jì)效應(yīng)量；各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)。Q檢驗(yàn)判斷標(biāo)準(zhǔn)為P值，P>0.1，則認(rèn)為異質(zhì)性較小，可以接受，可以合并分析。I2檢驗(yàn)：I2小于25%為異質(zhì)性較小，I2<50%認(rèn)為異質(zhì)性可以接受，I2<50%≤75%為異質(zhì)性較高；I2>75%為存在高度異質(zhì)性；當(dāng)各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性(P≥0.1，I2≤50%)時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta 分析。如各研究結(jié)果間異質(zhì)性較大，分析其異質(zhì)性來源，采用逐一排除入選文獻(xiàn)的方法進(jìn)行敏感性分析，對引起較大異質(zhì)性的文章進(jìn)行仔細(xì)研讀，分析其產(chǎn)生異質(zhì)性的原因。如兩組間異質(zhì)性過大或無法找尋數(shù)據(jù)來源時(shí)，采用描述性分析。若納入研究數(shù)大于 5，即可采用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚，若散點(diǎn)分布呈倒漏斗狀，橫軸方向分布均勻，說明無發(fā)表偏倚；若圖形呈偏態(tài)分布，提示可能存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果

2.1.1 文獻(xiàn)篩選流程 初檢出文獻(xiàn)103篇，包括CNKI 36篇，CBM 48篇，萬方數(shù)據(jù)庫19篇。經(jīng)逐層篩選后，最終納入9項(xiàng)研究，共772例病人，其中治療組 382 例，對照組390例，在文獻(xiàn)篩選過程中，兩位研究者獨(dú)立通過文獻(xiàn)的題目和摘要進(jìn)行初篩，初篩后的文獻(xiàn)通過閱讀全文進(jìn)行二次篩選，然后交叉核對篩選結(jié)果，如有分歧則通過共同討論決定是否納入，必要時(shí)可由第三位研究者協(xié)助解決。如果文中信息不全或信息不清楚，與原始研究作者聯(lián)系獲取信息。文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果見圖1。

2.1.2 納入研究的基本特征 所納入的9篇文獻(xiàn)全部為中文文獻(xiàn)，均為正式期刊發(fā)表論文，干預(yù)措施中，1篇[1]治療組為歸脾湯加減，對照組為規(guī)范西藥治療，8篇[2-9]治療組為歸脾湯加減聯(lián)合規(guī)范西藥治療，對照組為規(guī)范西藥治療。詳見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

表1 納入研究基本概況

2.1.3 納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評估 有2篇[6-7]文獻(xiàn)提到使用隨機(jī)數(shù)字表，其余8篇文獻(xiàn)只提到隨機(jī)分組但并未詳細(xì)描述隨機(jī)序列的產(chǎn)生方法。9篇文獻(xiàn)均未描述隨機(jī)分配方案的隱藏，均未提及是否使用盲法，均未提到隨訪、病例失訪，未進(jìn)行意向性分析。有2篇[1，4]文獻(xiàn)提到不良反應(yīng)。9篇文獻(xiàn)均無明顯基線不平衡，無提前終止試驗(yàn)。詳見圖2、圖3。

圖2 納入研究的偏倚分析

圖3 納入文獻(xiàn)偏倚總結(jié)

2.2 Meta分析結(jié)果 將所有文獻(xiàn)報(bào)道的有效率采用計(jì)數(shù)資料二分法計(jì)算，臨床療效以有效(包括顯效和有效)、無效(包括無效和加重)為判斷指標(biāo)。心電圖改善情況以有效(包括顯效和有效)和無效為判斷指標(biāo)。

2.2.1 歸脾湯加規(guī)范西藥與規(guī)范西藥比較的 Meta 分析

2.2.1.1 臨床療效改善方面 治療組為歸脾湯加規(guī)范西藥、對照組為規(guī)范西藥的研究中共有7項(xiàng)研究進(jìn)行了臨床療效評價(jià)，納入研究結(jié)果間無異質(zhì)性(P=0.46，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示，歸脾湯加規(guī)范西藥治療心律失常在臨床療效方面優(yōu)于規(guī)范西藥治療[RR=1.28，95% CI(1.18，1.40)，P<0.000 01]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見圖4)。對所有納入研究進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，漏斗圖基本對稱(見圖5)，提示納入研究發(fā)表偏倚較小。敏感性分析：將納入文獻(xiàn)依次排除 1 篇，將其數(shù)據(jù)刪除后重新進(jìn)行 Meta 分析，所得結(jié)果與之前 Meta 分析結(jié)果沒有本質(zhì)的變化，說明結(jié)果穩(wěn)定、可靠。

圖4 治療組與對照組臨床療效比較的Meta分析

圖5 治療組與對照組臨床療效分析的漏斗圖

2.2.1.2 心電圖改善方面 治療組為歸脾湯加規(guī)范西藥、對照組為規(guī)范西藥的研究中共有6項(xiàng)研究進(jìn)行了心電圖改善有效率評價(jià)，納入研究結(jié)果間無異質(zhì)性(P=0.72，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示，提示歸脾湯加常規(guī)西藥治療心律失常在心電圖改善總有效率方面優(yōu)于單純規(guī)范西藥治療[RR=1.30，95% CI(1.19，1.41)，P<0.000 01]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見圖 6)。對所有納入研究進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，漏斗圖基本對稱(見圖7)，提示納入研究發(fā)表偏倚較小。敏感性分析：將納入文獻(xiàn)依次排除 1 篇， 將其數(shù)據(jù)刪除后重新進(jìn)行Meta分析，所得結(jié)果與之前Meta分析結(jié)果沒有本質(zhì)的變化，說明結(jié)果穩(wěn)定、可靠。

圖6 治療組與對照組心電圖改善比較的Meta分析

圖7 治療組與對照組心電圖改善分析的漏斗圖

2.2.2 歸脾湯與規(guī)范西藥比較的Meta分析 治療組為歸脾湯、對照組為規(guī)范西藥的研究只有1項(xiàng)[1]，該研究進(jìn)行了臨床療效和心電圖改善有效率評價(jià)，結(jié)果顯示，歸脾湯加減與規(guī)范西藥治療的臨床療效有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.30，95% CI(0.18，0.90)，P=0.64]，但治療組心電圖改善有效率優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.41，95% CI(1.08，1.84)，P=0.01]。

2.3 安全性分析 2項(xiàng)研究對不良反應(yīng)進(jìn)行了報(bào)道，1 項(xiàng)研究[4]中治療組出現(xiàn)食欲不振 1例，惡心 1 例，心動(dòng)過緩 2 例，對照組出現(xiàn)食欲不振 2 例，惡心 1例，心動(dòng)過緩 4 例，肝功能異常 1 例。1項(xiàng)研究[1]提到治療組及對照組均無不良反應(yīng)；其余研究均未對是否出現(xiàn)不良反應(yīng)進(jìn)行報(bào)道。

3 討 論

從所納入的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)分析表明，歸脾湯治療心律失常療效值得肯定，在規(guī)范西藥治療的基礎(chǔ)上加用歸脾湯，具有提高冠心病心律失常治療效果和改善心電圖表現(xiàn)的作用，彌補(bǔ)了西藥治療的不足。由于所納入研究均為小樣本研究，質(zhì)量較差，因此上述文獻(xiàn)評價(jià)結(jié)果尚不能完全得出肯定的臨床結(jié)論。但通過本次Meta分析結(jié)果可以看出，歸脾湯治療心律失常有一定療效，并且療效優(yōu)于單純西醫(yī)治療，且聯(lián)合使用西藥效果優(yōu)于單用西藥治療，因此，不能忽視歸脾湯對心律失常的治療作用。其次在檢索過程中發(fā)現(xiàn)隨機(jī)試驗(yàn)的文獻(xiàn)數(shù)量較少，缺乏高質(zhì)量、大樣本、多中心的隨機(jī)對照臨床研究報(bào)道，且文獻(xiàn)發(fā)表大部分均缺乏隨機(jī)、盲法、不良反應(yīng)及隨訪的報(bào)道，尚需要高質(zhì)量的證據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證，因此，建議在后續(xù)研究中應(yīng)嚴(yán)格遵循臨床流行病學(xué)和循證醫(yī)學(xué)的原理與方法，盡可能提高研究設(shè)計(jì)和方法學(xué)的質(zhì)量，為臨床用藥提供更多循證依據(jù)。