口服氨甲環(huán)酸片及復(fù)方甘草酸苷片治療黃褐斑臨床療效分析

謝培煜，李志民，王雅麗

（泉州市皮膚病防治院，福建 泉州，362000）

黃褐斑是一種獲得性色素性皮膚疾病，常表現(xiàn)為影響容貌的面部片狀淺棕色或棕色斑片，嚴(yán)重困擾著廣大患者，給患者帶來焦慮、不自信、抑郁、影響患者的工作與生活。發(fā)病機(jī)理不完全清楚。近年來發(fā)現(xiàn)與皮膚屏障功能下降，黑素屏障功能減弱，黑素代謝紊亂等相關(guān)[1]。筆者采用口服氨甲環(huán)酸片及復(fù)方甘草酸苷片治療黃褐斑，療效確切、方便安全、患者滿意度高，具體報(bào)道如下：

1 臨床資料

所有54例患者均是參照2003年中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)皮膚性病專業(yè)委員會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)[2]，于2016年1月-2017年6月確診的我院激光美容門診的女性黃褐斑患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠和哺乳期婦女，有婦科疾病、月經(jīng)不規(guī)律者（2）合并其他心血管及肝腎疾病的，特別除外有血栓、心梗、心絞痛等病史；（3）不能按期隨訪，依從性差的，心理預(yù)期值太高的；（4）面部合并其他色素性疾病的；（5）近期有做過激光或其他藥物治療的。（6）查凝血酶原時(shí)間異常者。治療前填寫問卷調(diào)查表，了解患者的可能誘因：日曬占60.3%，干性皮膚55.9%，不當(dāng)使用化妝品27.5%，有遺傳因素的24.4%，睡眠差5.7%，不明原因11.6%。有同時(shí)2個(gè)及2個(gè)以上誘因的占63.5%。隨機(jī)分為A、B二組每組27例。A組患者年齡為23--50歲，平均35.37±3.83歲，病程為3--15年，平均（5±4.53）年。臨床分型①蝶形型15例②面上部型8例③面下部型1例④泛發(fā)型3例；B組患者年齡為24-55歲，平均（36.43±2.83）歲，病程為3-14年，平均（6±3.53）年。 臨床分型①蝶形型16例②面上部型8例③面下部型1例④泛發(fā)型2例。二組患者在年齡，病程，分型，病情上無明顯差異（P＞0.05）。所有患者自愿參加實(shí)驗(yàn)，并簽署知情同意書。

2 方 法

2.1 藥 物

氨甲環(huán)酸片，生產(chǎn)公司為湖南洞庭藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H43020564；復(fù)方甘草酸苷片，生產(chǎn)公司為樂普藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073723。

2.2 具體步驟

A組：27例，口服氨甲環(huán)酸片 0.5mg qd，維生素C 片0.3 tid，療程5個(gè)月，特別吩咐氨甲環(huán)酸片在月經(jīng)期間停藥，月經(jīng)期結(jié)束后第二天繼續(xù)口服，療程結(jié)束2個(gè)月后來院復(fù)查。

B組：27例，B組在A組治療基礎(chǔ)上，頭3個(gè)月加口服復(fù)方甘草酸苷片1片(75mg) tid。兩組均做好科學(xué)宣教:在出門前半小時(shí)涂防曬劑（SPF30，PA-- PA），外出超過3小時(shí)，需補(bǔ)涂防曬劑；停用不可靠的護(hù)膚品，涂滋潤(rùn)面霜（醫(yī)學(xué)護(hù)膚品）；注意休息；合理膳食等。

兩組均進(jìn)行月度隨訪，均由同一個(gè)人在同一個(gè)位置同樣光源下拍照。

2.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)：

按照《中國(guó)黃褐斑專家治療共識(shí)》 2015年版中的療效判定標(biāo)準(zhǔn)[3]進(jìn)行評(píng)價(jià)

(1)醫(yī)生整體評(píng)價(jià)（PGA）：根據(jù)色斑治療后殘留情況，計(jì)為0～6分：0分為完全清除（100%）或僅殘留極少的色素沉著，1分為色斑基本被清除（≥90%），2 分為色斑明顯改善（75%～90%），3分為中度改善（50%～74%），4分為輕度改善（25%～49%），5分為無改善（＜25%），6分為較治療前加重。得分為O-3分總例數(shù)計(jì)入總有效率。

（2）患者滿意度調(diào)查表 患者在療程結(jié)束和療程結(jié)束后2個(gè)月填寫滿意度問卷進(jìn)行評(píng)估，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括色斑變化，膚色是否提亮，一個(gè)月有無覺得色斑減退。非常滿意（色斑減少75%以上）、滿意(色斑減少50-75%)、一般（色斑減少25%-50%）、不滿意（色斑減少25%）統(tǒng)計(jì)滿意率。

（3）比較2組的副作用及復(fù)查凝血酶原時(shí)間。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS19.0軟件進(jìn)行處理。兩組間采用χ2檢驗(yàn)來比較,P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 治療結(jié)果

兩組療程結(jié)束后比較總有效率。 PGA＜3分者為計(jì)入總有效率。

A組總有效率為66.67%，低于B組，B組總有效率的88.89%。兩組比較有顯著性差異，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）見表1。

3.2 患者滿意率及起效時(shí)間

表1 兩組患者PGA，總有效率 （例，%）

A組6例(22%)非常滿意（色斑減少75%以上），B組15例(55.56%)非常滿意；48.14%的A組患者在治療1個(gè)月后明顯感覺色斑減退，81.48%的B組患者在治療1個(gè)月后感覺色斑減退。B組起效比較快，滿意率更高，見表2。

3.3 不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)情況

表2 患者滿意率（例，%）

A組、B組各1例有輕微的胃腸反應(yīng)（惡心），A組中1例月經(jīng)量偏少，B組中1例月經(jīng)不規(guī)則，考慮可能與口服氨甲環(huán)酸有關(guān)，但影響不大，患者均無退出研究。復(fù)查凝血酶原時(shí)間均無異常。1例A組患者停藥后感覺色斑較服藥時(shí)加深，但是比治療前淺。B組沒有出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

4 討 論

黃褐斑病程長(zhǎng)、治療困難、患者精神壓力大，就診時(shí)寄希望醫(yī)生給予最好最快的治療。一般首次就診咨詢激光（強(qiáng)脈沖）治療并要求去除色斑占門診的65%以上。但因?yàn)槭褂眉す?、?qiáng)脈沖治療費(fèi)用高，且發(fā)生反彈及炎癥后沉的風(fēng)險(xiǎn)高，患者接受規(guī)范激光、強(qiáng)脈沖治療的依從性并不高。探究安全、有效、經(jīng)濟(jì)、方便口服藥物療法很有意義。目前認(rèn)為黃褐斑可能發(fā)病誘因與生活中紫外線暴露，遺傳，壓力，不當(dāng)護(hù)膚，體內(nèi)激素水平改變（本研究中剔除懷孕及婦科病患者）等密切相關(guān)[3]。國(guó)內(nèi)外學(xué)者[4-6]發(fā)現(xiàn)TLR2和TLR4在黃褐斑患者色斑中呈表達(dá)陽(yáng)性，提示黃褐斑發(fā)生可能有TLR介導(dǎo)的免疫反應(yīng)因素；不恰當(dāng)皮膚護(hù)理破壞皮膚屏障，嚴(yán)重引起化妝品皮炎，局部皮膚菌群失衡，破壞皮膚血管內(nèi)皮功能，均能誘發(fā)黃褐斑；日曬、紫外線可促使角質(zhì)形成細(xì)胞中促黑激素、內(nèi)皮素-1、一氧化氮、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子等多種細(xì)胞因子的分泌，從而增加了黑素的活性，產(chǎn)生過多的黑素。因此抗炎癥反應(yīng)，修復(fù)皮膚屏障，抑制黑素生成，促色素代謝是治療的主要策略。

復(fù)方甘草酸苷片三個(gè)主要成分為甘草酸苷、甘氨酸、半光氨酸[7]。1）它具有很強(qiáng)抗炎抗變態(tài)反應(yīng)，是廣大皮膚科醫(yī)生熟知的 。2）甘草酸苷能減弱紫外線對(duì)皮膚的損害，抑制毛細(xì)血管擴(kuò)張，還能抑制皮膚表面細(xì)菌，維持皮膚微生態(tài)平衡。3）半光胱氨酸是一種還原劑，可參與細(xì)胞的還原過程。何黎教授提出對(duì)于黃褐斑分型論治,治療早期要以修復(fù)皮膚屏障,抗炎為主[8]。王潔、趙菊花采用復(fù)方甘草酸苷片結(jié)合康復(fù)新液治療黃褐斑[9]取得良效；白飛昂、胡志奇采用Medlite C6Q-開關(guān)Nd:YAG 激光聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷、維生素C 治療中老年黃褐斑的有效率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于單純給予Medlite C6Q-開關(guān)Nd:YAG 激光療法[10]。劉雨萌，李影影等通過實(shí)驗(yàn)證明甘草的主要活性成分對(duì)酪氨酸酶的抑制作用[11]。均為本實(shí)驗(yàn)中復(fù)方甘草酸苷片的使用提供了理論與臨床實(shí)踐的基礎(chǔ)。氨甲環(huán)酸(妥塞敏)治療黃褐斑早在39年前日本就報(bào)道了。接下來30幾年的時(shí)間中外學(xué)者[12-13]對(duì)氨甲環(huán)酸治療黃褐斑進(jìn)行了大量的研究。發(fā)現(xiàn)了可能的機(jī)制：1）通過抑制纖溶酶原- 纖溶酶系統(tǒng)干擾黑色素細(xì)胞。2）因?yàn)榛瘜W(xué)結(jié)構(gòu)相似可通過競(jìng)爭(zhēng)酪氨酸結(jié)合位點(diǎn)，降低酪氨酸酶的活性，從而抑制黑素細(xì)胞活性，減少黑素合成與轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)黑素降解。但是目前氨甲環(huán)酸使用說明書中仍未把黃褐斑列為適應(yīng)癥范圍，使用時(shí)需做好醫(yī)患溝通，提高依從性。使用前詢問有無血栓，心梗，心絞痛等病史，做血常規(guī)，凝血酶原時(shí)間等篩查，簽好知情同意書。只要做好詳細(xì)的解釋工作，選擇合適的患者，患者依從性就能提高。本研究所有患者無一人退出。作為治療出血性疾病時(shí)氨甲環(huán)酸常規(guī)劑量為一天2-6g，可以出現(xiàn)以下如惡心、嘔吐、腹瀉、心慌、頭痛的副作用。本研究中54例患者僅有2例有輕微的胃腸反應(yīng)（惡心），1例月經(jīng)量偏少，1例月經(jīng)不規(guī)則。查凝血酶原時(shí)間均未出現(xiàn)異常?？梢钥闯鲈谑褂冒奔篆h(huán)酸0.5 g/天時(shí)沒有明顯副作用。

本研究中通過患者問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)發(fā)病誘因中日曬占60.3%，干性皮膚55.9%，不當(dāng)使用化妝品27.5%，數(shù)據(jù)與國(guó)內(nèi)研究相近[3]均易引起皮膚屏障破壞，皮膚炎癥反應(yīng)。將經(jīng)典的口服氨甲環(huán)酸治療黃褐斑結(jié)合復(fù)方甘草酸苷片聯(lián)合治療，抑制抗炎反應(yīng)，修復(fù)屏障，穩(wěn)定皮膚黑素功能，對(duì)于色斑生成的誘因進(jìn)行干預(yù)，對(duì)生成的色素清除、促代謝，標(biāo)本兼治，總有效率較單純口服氨甲環(huán)酸明顯提高。因此口服氨甲環(huán)酸片及復(fù)方甘草酸苷片治療黃褐斑療效確切、方便安全、患者滿意度高，值得臨床推廣。