長效鹽酸頭孢噻呋注射液的生產(chǎn)工藝研究

王維

摘 要：本文針對長效鹽酸頭孢噻呋注射液的制備工藝進行了簡要分析，并且確定了其質(zhì)量影響因素，針對處方當中所使用的助懸劑以及濕潤劑的組成進行了一些優(yōu)化和和改良，經(jīng)過相關穩(wěn)定性實驗之后可以證明其可以實行穩(wěn)定性生產(chǎn)，對于工藝改良具有相當明顯的作用。優(yōu)化后的相關工藝經(jīng)過實踐后，其不僅具有較高的可行性，還能針對質(zhì)量進行有效控制，對于工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)有很好的作用。

關鍵詞：長效；鹽酸頭孢噻呋；生產(chǎn)工藝

頭孢噻呋可以被音譯成為賽徳福，其是美國研制的3代頭孢菌產(chǎn)品，這種產(chǎn)品動物專用，具有很強的抗菌活性，并且抗菌譜范圍廣泛，藥代動力學出色，毒副作用較小，并且在作用過后不會在動物體內(nèi)產(chǎn)生殘留，近年來的應用范圍也在逐漸變得廣泛，我國也已經(jīng)上市了多種藥品，用法用量為每天一次、注射3-5天，其可以避免因為反復注射藥物導致養(yǎng)殖場人力和才的浪費。本次研究針對現(xiàn)有的鹽酸頭孢噻呋注射液的改良工藝進行了一定的改良，并且在一定程度上提高了其安全性，尤其是對于混懸劑的改良能夠讓其適應于大規(guī)模生產(chǎn)，希望可以給相關工作的開展提供共一些參考。

近年來，復雜的豬呼吸道疾病的發(fā)生和流行日益嚴重，無論在發(fā)達國家或是發(fā)展中國家，豬呼吸道疾病的發(fā)病率都較高，給豬場造成了嚴重的經(jīng)濟損失。頭孢噻呋作為是第一個畜禽專用的第三代頭孢菌素類抗生素，具有吸收迅速，生物利用度高的特點。目前在臨床上應用普遍存在以下缺點：一是給藥頻繁，增加動物應激反應和勞動強度；二是單個療程給藥藥量相對較大，增加動物源性食品安全風險；三是多次連續(xù)給藥必須按規(guī)定時間和劑量給藥，生產(chǎn)上往往不能嚴格遵守，從而影響藥物的治療效果。為盡量避免多次給藥引起的動物應激反應，開發(fā)出一種給藥方便的長效頭孢噻呋制劑，更能夠滿足臨床需要。

1 材料和方法

1.1 材料

膠體磨（D05-Ell0，上海東華高壓均質(zhì)機廠）；Agillentli00高效液相色譜儀；AG285型電子分析天平（瑞士梅特勒托利多儀器有限公司）；頭孢噻呋對照品（中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，批號：K0330702）；司盤-80（上海申宇醫(yī)藥化工有限公司）；卵磷脂（上海愛康精細化工有限公司）；注射用大豆油（田雨山茶油開發(fā)有限公司）；乙腈（色譜級）；醋酸銨為分析純，三氟乙酸為化學純，超純水。

1.2 實驗方法

（1）處方組成：鹽酸頭孢噻呋5kg，司盤一80（濕潤劑、乳化劑）0.5L，卵磷脂（分散劑、穩(wěn)定劑、助懸劑）0.5L，注射用大豆油（溶劑）加至50L。（2）實驗工藝以及相關流程。社年國產(chǎn)過程當中通過配置和過濾以及管道等等和藥液接觸的表面結合下列方式進行處理，首先配置百分之五的氫氧化鈉溶液，將其洗滌或者浸泡5分鐘的時間，然后用注射器使用清水將其清理到中性程度，然后使用不含有主藥的輔料液淋洗。取得處方量的主藥原料和的輔料之后研磨，加入75%注射大豆油之后繼續(xù)研磨，15分鐘之后將原料藥加入其中，并且將注射用的大豆油進行清洗，將洗滌完畢的懸濁液進行混合，震蕩均勻之后即可獲得最終成品。在取出產(chǎn)品后針對頭孢噻呋含量進行檢驗，之后確定產(chǎn)品的狀態(tài)，合格后才能灌裝和包裝。

1.3 工藝研究

取約75%處方量的注射用大豆油到膠體磨中研磨，接著加入輔料并繼續(xù)研磨，邊研磨邊緩緩加人處方量的鹽酸頭孢噻呋原料藥，加完藥物后繼續(xù)研磨15min，然后倒出研磨好的混懸劑，再用適量的注射用大豆油清洗膠體磨，其洗液與研磨好的混懸液合并，最后加注射用大豆油至處方量，振搖均勻后即得。按加入司盤一80（v/v）和卵磷脂（v/v）的不同，同法操作，采用透析法檢測產(chǎn)品的體外釋藥情況及穩(wěn)定性。（1）體外釋藥實驗：精密量取不同配方的樣品制劑，放進透析袋中，兩端扎緊，以0.05mol/L的醋酸胺：乙腈（80：20v/v）為釋放介質(zhì)，以100r/rain的速度攪拌，于37.5℃恒溫加熱的情況下透析，在不同時間點處吸取0.4mL釋放液，同時補充同量的釋放介質(zhì)。采用HPLC檢測釋放介質(zhì)中的頭孢噻呋濃度?！?3，考察樣品的體外釋放度。（2）加速穩(wěn)定性試驗：將不同配方的長效制劑樣品于當日測定含量后分別置于（40±2）℃水浴條件下，作用3個月后取樣。采用HPLC檢測含量，同時觀察制劑的顏色變化。

2 結果

在選定了助懸劑為卵磷脂、濕潤劑為司盤80的情況下，本文采用上述的實驗方法來制備樣品，樣品地位穩(wěn)定性以及釋放情況如表1所見，不難看出，在二者的使用量都為1%的時候，整個成品的穩(wěn)定性最佳，并且緩解作用較好。

3 討論

就其表面性狀來說，鹽酸頭孢噻呋是一種結晶粉末，其在水中具有很強的溶解性，但是在油相當中則沒有溶解性。所以鹽酸頭孢噻呋在油相當中的存在方式是分散混懸，所以需要借助助懸劑才能提高其動力學穩(wěn)定性。助懸劑本身具有一定的粘性，并且具有很強的親水性，使用助懸劑就可以讓其分散酶的年度有效增加，減緩微粒沉降的進程，并且還能直接成為屏障，避免微粒集結形成塊。同時還應該在其中加入濕潤劑，這樣才能保證其分散相具有足夠的分散度。在分散相濃度提高的時候也不會出現(xiàn)轉(zhuǎn)相問題，也不會受到微生物的破壞作用影響，并且和沒溶解的物質(zhì)之間也會產(chǎn)生一定的斥力，避免出現(xiàn)聚合，讓整個混懸劑有更好的分散作用。

在實驗的過程當中，我們也應該結合輔料和主藥之間的含量產(chǎn)生影響大小進行比較，并且將混懸液的沉降體積比納入考慮之中，分散性也是一項非常重要的內(nèi)容，這樣才能確定一個篩選輔料的正確標準，之后結合穩(wěn)定性測試的相關結果來確定相應的配方。根據(jù)不同助懸劑的對于其注射液成品造成的影響，最終選定卵磷脂作為助懸劑，之后結合不同濕潤劑對于混懸液的影響，最終選定最合適的濕潤劑為司盤80，在選定了這兩種輔劑之后確定其用量，經(jīng)過試驗可以確定，在其使用量為1%的時候具有最為穩(wěn)定的質(zhì)量。

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