格列美脲片處方工藝篩選及溶出度評價(jià)

韓波

摘 要：目的：探討格列美脲片處方及制備工藝，以溶出度為指標(biāo)進(jìn)行評價(jià)分析。方法：在明確f2相似因子法并以此為參比制劑的基礎(chǔ)上，采取標(biāo)準(zhǔn)方式對溶出曲線進(jìn)行相似度評價(jià)。結(jié)果：不同pH溶出介質(zhì)中自制格列美脲片的溶出曲線明顯優(yōu)于其他國產(chǎn)上市的格列美脲片的溶出曲線，f2相似因子明顯大于50，可知不同pH介質(zhì)條件下，自制片與原研片的體外溶出行為具有一定相似性。結(jié)論：以f2相似因子法對不同廠家不同生產(chǎn)條件下的格列美脲片進(jìn)行溶出度評價(jià)，其對比結(jié)果存在較大差異，表明現(xiàn)有藥品質(zhì)量難以滿足格列美脲片的質(zhì)量控制要求。

關(guān)鍵詞：格列美脲片；處方工藝；溶出曲線；f2相似因子法

格列美脲片是降糖藥物中的一種，屬于磺脲類口服降糖藥物，其在臨床應(yīng)用中不良反應(yīng)發(fā)生率較低，降糖作用比較平穩(wěn)，在臨床醫(yī)學(xué)中具有良好的應(yīng)用價(jià)值。格列美脲在溶解性與滲透性上均比較低，因此在其在制備過程中對制劑工藝有著嚴(yán)格的要求，以保證其在臨床應(yīng)用中的實(shí)際療效。為確保格列美脲片的質(zhì)量和藥性滿足臨床用藥需求，解決當(dāng)前藥品市場上仿制藥品質(zhì)量問題，提高用藥安全性，國家藥品監(jiān)督管理總局正致力于藥品的一致性評價(jià)。由于不同廠家的生產(chǎn)條件以及制備工藝上存在一定差異，因此所制備出的格列美脲片在溶出度上也不盡相同，一定程度上影響著實(shí)際用藥療效。此種情況下，加大力度對格列美脲片處方工藝進(jìn)行篩選，并對其溶出度進(jìn)行準(zhǔn)確評價(jià)分析，對于格列美脲片制備工藝及制備質(zhì)量控制，具有一定的現(xiàn)實(shí)意義。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

TDP單沖壓片機(jī)，ZRS-8G智能溶出實(shí)驗(yàn)儀，PM/100行星式球磨儀，Horiba激光粒度分析儀LA-300，LC-20AT高效液相色譜儀，LCsolution工作站。AE200電子天平。

1.2 試藥

格列美脲片（北京安萬特制藥有限公司，商品名：亞莫利，規(guī)格：2mg，批號：B2073），格列美脲片（自制片，規(guī)格：2mg，批號：20120801，20120802），格列美脲片（國內(nèi)廠家A生產(chǎn)，規(guī)格：2mg，批號：1206411），格列美脲片（國內(nèi)廠家B生產(chǎn)，規(guī)格：2mg，批號：1202603），格列美脲對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號：100674-201102，含量：99.5%），微晶纖維素（日本旭化成有限公司，批號：k335），乳糖（美劑樂公司，批號：0410-A4921），硬脂酸鎂（上海昌為醫(yī)藥輔料技術(shù)有限公司，批號：201104409），甲醇（Fisher公司，色譜純，批號：710001140216），其他試劑均為分析純，水為純化水。

2 方法與結(jié)果

2.1 格列美脲片處方工藝

在格列美脲原料藥的微粉化方面，通過球磨粉碎的方式對格列美脲原料藥進(jìn)行微粉化處理，其粒徑發(fā)生明顯轉(zhuǎn)變。在輔料篩選以及制備工藝上，依據(jù)原研片產(chǎn)品說明書，以乳糖、微晶纖維素以及硬脂酸鎂等作為輔料，進(jìn)行科學(xué)化篩選后，參照《藥用輔料手冊》以及格列美脲片制備工藝進(jìn)行制備，確定格列美脲片的處方為：格列美脲2g，乳糖69g，微晶纖維素8.5g，羧甲基淀粉鈉5g，硬脂酸鎂0.5g，制備格列美脲片1000片。制備工藝為：將處方量的乳糖、微晶纖維素過內(nèi)徑為0.180mm篩后，將其按照等量遞增方式與格列美脲進(jìn)行混合，并加以標(biāo)準(zhǔn)比例的粘合劑，待攪拌均勻后，制成適宜軟材，將其過0.850篩制粒。將過篩后的顆粒于40℃溫度下干燥1h，之后過20目篩，制成整粒。在干燥后的顆粒中加入羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂，待混合均勻后將其壓片，即制得格列美脲片成品。通過規(guī)范的檢測可知，該處方所制得的格列美脲片具有較好的流動性和可壓性，藥品成品外觀光潔，硬度良好，含量均勻度滿足國家藥品相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 溶出度評價(jià)

在格列美脲特征圖譜及輔料干擾實(shí)驗(yàn)后可知，空白輔料格列美脲片溶出度的測定結(jié)果并無明顯干擾。在濾膜吸附后可知，格列美脲原料藥在微粉化處理后，其平均粒徑較小，由于主藥含量較低，濾膜的吸附效果在一定程度上影響格列美脲片的測定結(jié)構(gòu)，在地濾膜吸附性進(jìn)行考察后，其考察結(jié)果相關(guān)數(shù)據(jù)信息如表1所示。通過分析研究可知，濾膜的預(yù)處理方式在一定程度上影響格列美脲片的吸附效果，因此在實(shí)際制備過程中，以高速離心作為格列美脲片溶出液的處理方式。

在對線性關(guān)系進(jìn)行考察分析后，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在標(biāo)準(zhǔn)濃度范圍內(nèi)，格列美脲峰面積與濃度之間存在良好的線性關(guān)系，能夠滿足格列美脲片溶出度測定的實(shí)際要求。在回收率實(shí)驗(yàn)后，發(fā)現(xiàn)不同介質(zhì)條件下，格列美脲片的回收率均在99.0%-101.0%之間，其RSD均在1%范圍內(nèi)，由此可知格列美脲片在不同介質(zhì)條件下，其溶出度均滿足實(shí)驗(yàn)測定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

在開展精密度實(shí)驗(yàn)后，發(fā)現(xiàn)不同介質(zhì)中，格列美脲片的溶出度RSD值均小于2.0%，具有較好的重復(fù)性，中間密度良好，且滿足溶出度測定的相關(guān)要求。該藥品自制制劑與參比制劑在pH1.2鹽酸中的溶出曲線對比情況如圖1所示。

以pH1.2的鹽酸溶液、pH4.0的醋酸緩沖溶液、pH6.8的磷酸緩沖溶液和水作為溶出介質(zhì)，采用f2相似因子法，以格列美脲原研片作為參比制劑，依照相關(guān)計(jì)算公式進(jìn)行精準(zhǔn)計(jì)算，對自制片和參比片進(jìn)行溶出度評價(jià)，得出自制片中f2相似因子分別為93、91、88、94，而國產(chǎn)廠家A參比片的f2相似因子分別為13、8、13、16，國產(chǎn)廠家B參比片的f2相似因子分別為12、9、16、20。

3 討論

格列美脲難溶于水，其溶出困難?，F(xiàn)國內(nèi)上市很多廠家采取多次過篩、加入表面活性劑增溶、固體分散體等技術(shù)均只能勉強(qiáng)符合現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)要求，很難達(dá)到原研產(chǎn)品的溶出結(jié)果。藥物微粉化技術(shù)是指通過機(jī)械研磨、超臨界流體過程、低溫噴淋等手段降低藥物的粒徑，改善顆粒的潤濕性，進(jìn)而提高其溶解度和溶解速率。

實(shí)驗(yàn)研究表明，羅紅霉素、比卡魯銨等難溶性藥物，在對原料藥采用微粉化處理后制備的制劑，相比未經(jīng)微粉化處理的制劑，溶出度和溶出速率均有很大提高。本實(shí)驗(yàn)采取微粉化工藝，微粉化后的原料藥具有更小的粒徑，增大其比表面積，不僅減少壓片工藝的復(fù)雜性，而且大大提高了制劑的溶出度。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，現(xiàn)有的格列美脲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)至少在溶出度檢測方面達(dá)不到質(zhì)量控制要求。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修改和一致性再評價(jià)刻不容緩。

本實(shí)驗(yàn)自制片和原研片在4種不同溶出介質(zhì)中溶出曲線f2相似因子均>50，體外溶出行為具有相似性，自制片和原研片體內(nèi)生物利用度是否等效還有待進(jìn)一步考察；國產(chǎn)兩個廠家片劑與原研片在4種不同溶出介質(zhì)中溶出曲線f2相似因子均<50，體外溶出行為不具有相似性。且不同國產(chǎn)廠家生產(chǎn)的片劑之間體外溶出行為也有明顯差異，說明不同國產(chǎn)廠家生產(chǎn)的片劑彼此之間質(zhì)量也相差較大。

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