糖代謝調(diào)節(jié)障礙與阿爾茨海默病關(guān)系的病例對(duì)照研究

李璽琳 劉文超 章邱東

阿爾茨海默?。ˋD）是一種中樞神經(jīng)退行性變，也是最常見的癡呆類型之一[1]。對(duì)于AD發(fā)生機(jī)制的了解尚處于探索階段。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者往往伴隨著不同程度的認(rèn)知功能障礙，亦有研究證實(shí)了糖尿病與腦卒中、血管性癡呆的密切關(guān)聯(lián)[2-3]。在上述研究成果的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)了本病例對(duì)照研究，觀察糖代謝調(diào)節(jié)障礙與AD的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究已征得受試者知情同意并獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。87例AD患者于2015年2月至2017年12月期間就診，AD患者均符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（第4版）》、美國國立神經(jīng)病和卒中研究所-AD及相關(guān)疾病學(xué)會(huì)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-5]，簡易智能狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)分＜27分，入組前無影響血糖、血脂相關(guān)藥物使用史；對(duì)照組40名體檢者年齡均大于55歲，年齡、性別比例與AD患者比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組受試者均排除合并其他類型癡呆者以及合并精神疾病、糖尿病、藥物及酒精依賴者。

1.2 血清指標(biāo)檢測(cè)

抽取受試者入組次日晨起空腹肘靜脈血5 mL，采用化學(xué)發(fā)光法對(duì)血漿胰島素水平進(jìn)行檢測(cè)，采用己糖激酶法對(duì)空腹血糖進(jìn)行檢測(cè)，采用快速血糖測(cè)定儀（美國Lifecan公司）對(duì)餐后血糖進(jìn)行檢測(cè)。其中，餐后血糖檢測(cè)均以糖耐量試驗(yàn)（OGTT）為準(zhǔn)[6]，即1 min內(nèi)服用300 mL葡萄糖（75 g），并對(duì)服糖后0 h、1 h、2 h、3 h血糖值進(jìn)行檢測(cè)。此外，根據(jù)空腹血糖、空腹胰島素水平，計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰島素/22.5。

1.3 分析方法

根據(jù)AD患者M(jìn)MSE評(píng)分結(jié)果[7]，將其分別納入輕度組（MMSE評(píng)分16～＜27分）、中重度組（MMSE評(píng)分＜16分）。數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0進(jìn)行分析，對(duì)比患者組與對(duì)照組、輕度組與中重度組血糖、血漿胰島素檢測(cè)結(jié)果，以餐后2 h血糖＞7.8 mmol/L為糖耐量減退判斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，比較各組受試者糖耐量減退發(fā)生率，并使用Pearson相關(guān)性分析，計(jì)算血糖、胰島素、HOMA-IR與AD患者M(jìn)MSE評(píng)分的相關(guān)性，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 糖代謝相關(guān)指標(biāo)比較

患者組餐后1 h血糖、餐后2 h血糖高于對(duì)照組，其血漿胰島素、HOMA-IR低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。87例AD患者中，共有38例達(dá)到中重度AD標(biāo)準(zhǔn)，其余49例為輕度AD。中重度組餐后1 h血糖、餐后2 h血糖高于輕度組，其血漿胰島素、HOMA-IR低于輕度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)照組、輕度組、中重度組糖耐量減退發(fā)生率2.5%、22.45%、50%，3組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 各組糖代謝相關(guān)指標(biāo)比較（x±s）

2.2 相關(guān)性分析

Peason相關(guān)性分析結(jié)果見表2，餐后2 h血糖與MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，血漿胰島素、HOMA-IR與MMSE評(píng)分呈正相關(guān)（P＜0.05）。

表 2 糖代謝相關(guān)指標(biāo)與MMSE評(píng)分的相關(guān)性分析

3 討論

AD是具有年齡相關(guān)性的進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病，其確切發(fā)病機(jī)制尚未得到完全闡釋，鑒于大腦對(duì)葡萄糖的特殊依賴性，AD與糖代謝調(diào)節(jié)障礙的關(guān)聯(lián)性一直備受關(guān)注[9]。有研究發(fā)現(xiàn)，老齡代謝綜合征候群與AD發(fā)病密切相關(guān)[10]；亦有學(xué)者指出，糖代謝紊亂者有著更高的AD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而糖代謝紊亂可能是AD的重要始動(dòng)因子[11]。

本次研究采取病例對(duì)照分析方法，就糖代謝調(diào)節(jié)障礙與AD的關(guān)系進(jìn)行了觀察，發(fā)現(xiàn)AD患者餐后1～2 h血糖高于健康體檢者，且其血漿胰島素、HOMA-IR低于后者，說明AD患者普遍存在糖代謝調(diào)節(jié)障礙狀態(tài)，這一狀態(tài)所致大腦胰島素抵抗可能是影響患者認(rèn)知功能的重要原因，故有學(xué)者將AD定義為“3型糖尿病”[12]。隨著年齡的增加，大腦對(duì)葡萄糖的利用率呈下降趨勢(shì)，而AD患者的下降幅度更為明顯，與胰島素受體對(duì)胰島素的反應(yīng)性不足有關(guān)，此時(shí)胰腺胰島β細(xì)胞可代償性分泌過量胰島素以抵抗胰島素受體功能下降狀態(tài)，甚至引發(fā)高胰島素血癥[13-14]。在本次研究中，也體現(xiàn)出隨著患者M(jìn)MSE評(píng)分的下降即AD嚴(yán)重程度的加劇，患者糖耐量減退率有所上升。

通過不同病情AD患者糖代謝相關(guān)指標(biāo)的對(duì)比，可以發(fā)現(xiàn)，中重度AD患者有著更高的餐后2 h血糖及更低的血漿胰島素、HOMA-IR水平，而相關(guān)性分析亦證實(shí)了上述指標(biāo)與患者M(jìn)MSE評(píng)分的密切關(guān)聯(lián)。該結(jié)果表明，糖代謝調(diào)節(jié)障礙不僅與AD的發(fā)病有關(guān)，還是造成AD病情進(jìn)展的重要因素。作為一種金屬蛋白酶，胰島素降解酶（IDE）存在于肝、腦、肌肉等器官組織內(nèi)，主要作用于胰島素并參與Aβ降解過程，而AD患者普遍存在IDE水平下降，是造成Aβ大量沉積、老年斑及血管淀粉樣變形成的主要原因[15]。同時(shí)，Aβ聚集亦可造成胰島素信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)功能退變，并通過糖原合成激酶-3β參與tau蛋白過度磷酸化，而過度磷酸化的tau蛋白無法被轉(zhuǎn)運(yùn)至軸索內(nèi)，神經(jīng)元核周體積累和聚集的大量tau可增加氧化應(yīng)激、引發(fā)神經(jīng)纖維退行性變，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡增加、線粒體功能障礙甚至壞死，從而加劇AD癥狀[16-17]。此外，能量代謝障礙及Aβ的沉積亦伴隨著胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與胰島素功能或作用缺陷，此時(shí)患者可出現(xiàn)糖耐量減退、胰島素敏感性下降[18]，因此，糖代謝調(diào)節(jié)異?？赡懿粌H僅是AD的始動(dòng)因子，患者認(rèn)知功能的下降也可加劇糖代謝調(diào)節(jié)障礙，進(jìn)而形成惡性循環(huán)，共同影響病情進(jìn)展。因此，對(duì)于老年人群而言，糖代謝調(diào)節(jié)障礙的糾正是預(yù)防AD的重點(diǎn)環(huán)節(jié)，對(duì)于AD患者而言，強(qiáng)調(diào)糖代謝的干預(yù)對(duì)于改善其認(rèn)知功能、控制病情進(jìn)展也有著重要意義。

綜上所述，AD患者普遍存在糖代謝調(diào)節(jié)障礙，而糖代謝調(diào)節(jié)障礙與AD的發(fā)生發(fā)展均具有密切關(guān)聯(lián)，應(yīng)高度重視糖耐量減退人群尤其是老年人群AD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并加強(qiáng)AD患者糖代謝調(diào)節(jié)障礙的干預(yù)。