右美托咪定對老年患者腹腔鏡下根治性腎切除術(shù)圍術(shù)期氧化應(yīng)激、炎癥及急性腎損傷的影響

蘇雨薇,劉永哲,2*,董鈺妍,孫 聞,鄧浩偉

0 引言

腎細胞癌(Renal cell carcinoma,RCC)約占所有癌癥的3%,所有腎臟惡性腫瘤的90%,是泌尿外科最常見的腎臟實質(zhì)惡性腫瘤[1],其治療方法仍首選手術(shù)治療。腹腔鏡根治性腎切除術(shù)(Laparoscopic radical nephrectomy,LRN)與開放根治性腎切除術(shù)相比,住院時間明顯縮短,圍手術(shù)期失血更少,鎮(zhèn)痛需求更低[1],為臨床首選。LRN術(shù)后急性腎損傷(Acute kidney injury,AKI)的發(fā)生率高達50%以上[2],其可能原因為手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致機體產(chǎn)生氧化應(yīng)激,術(shù)中切除患側(cè)腎臟而導(dǎo)致腎單位損失,LRN術(shù)后發(fā)生AKI與發(fā)展為遠期慢性腎臟病有強相關(guān)性[3],高齡患者更是高發(fā)群體[4],因此,研究如何降低AKI的發(fā)生率具有重要意義。右美托咪定(Dexmedetomidine,DEX)作為一種高選擇性的α2腎上腺素能受體激動劑,可通過抗炎、抗氧化和抑制交感等作用減輕患者腎損傷[5],但既往研究大多集中在DEX對心臟手術(shù)[5-6]和膿毒血癥[7-8]所致AKI的影響,而DEX能否改善LRN后AKI的發(fā)生則鮮有報道。本研究旨在探討DEX對老年患者LRN圍術(shù)期氧化應(yīng)激、炎癥及AKI的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究獲得解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(KY2021-023),并在中國臨床試驗中心注冊(ChiCTR2100055100)。選擇2022年1月至2022年8月解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心接受LRN的RCC患者90例為研究對象。納入標準:①行腹腔鏡下單側(cè)腎癌根治術(shù);②年齡≥60歲;③ASA 分級為I～Ⅲ級;④術(shù)前肝腎功能正常;⑤獲得知情同意書。排除標準:①嚴重的心、肺、腦疾病;②無功能腎;③腹腔鏡手術(shù)轉(zhuǎn)開放性手術(shù);④術(shù)中出現(xiàn)嚴重心率慢、血壓低者。根據(jù)隨機數(shù)字表法將患者分為右美托咪定組和對照組,每組45例。

1.2 麻醉方法 兩組患者術(shù)前常規(guī)禁飲食。入室后常規(guī)監(jiān)測心率(HR)、血壓(MAP)、心電圖和脈搏氧飽和度,建立靜脈通路,局麻下行橈動脈穿刺監(jiān)測動脈壓。麻醉方式采用靜吸復(fù)合麻醉。開放靜脈后,輸入平衡液。右美托咪定組于麻醉誘導(dǎo)前15 min靜脈泵注DEX 0.6 μg/kg負荷劑量,隨后持續(xù)泵注0.4 μg/(kg·h)至術(shù)畢前半小時,對照組經(jīng)靜脈持續(xù)泵注相同劑量的0.9%氯化鈉注射液。麻醉誘導(dǎo):靜脈注射咪達唑侖0.06 mg/kg,丙泊酚1.5 mg/kg,舒芬太尼0.5 μg/kg,苯磺順阿曲庫銨0.15 mg/kg。麻醉誘導(dǎo)完后行氣管插管,機械通氣輔助呼吸,維持潮氣量為6～8 ml/kg,調(diào)整呼吸參數(shù),確保呼氣末CO2分壓為35～45 mmHg。術(shù)中維持使用七氟烷1%～2%,丙泊酚4～12 mg/(kg·h),瑞芬太尼0.1～0.2 μg/(kg·min),根據(jù)術(shù)中情況調(diào)節(jié)用藥量,按需給予苯磺順阿曲庫銨和舒芬太尼。

1.3 觀察指標 收集患者的一般情況,包括年齡、性別、體重指數(shù)(Body mass index,BMI)、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American Society of Anesthesiologists,ASA)分級、高血壓、糖尿病、心血管疾病。記錄兩組患者入室(T0)、氣管插管即刻(T1)、開氣腹時(T2)、拔管后即刻(T3)、出室前(T4)的MAP和HR,術(shù)中拔管時間、尿量和血管活性藥物使用情況,手術(shù)結(jié)束時間,住院天數(shù)及T0和術(shù)后2 d(T6)的血肌酐(Serum creatinine,SCr)、腎小球濾過率(Glomerular filtration rate,eGFR)、尿素(Urea)、胱抑素C(Cystatin C,Cys C)、β2微球蛋白(β2-microglobulin,β2-MG)、C反應(yīng)蛋白(C reactive protein,CRP)。根據(jù)KDIGO指南診斷標準,術(shù)后AKI診斷標準為在48 h內(nèi)SCr上升≥26.5 μmol/L,或7 d內(nèi)SCr比基礎(chǔ)水平升高1.5倍及其以上[3]。AKI分期:I期:SCr比基礎(chǔ)水平升高1.5～2倍或SCr上升≥26.5 μmol/L;II期:SCr比基礎(chǔ)水平升高2～3倍;III期:SCr比基礎(chǔ)水平升高3倍以上或SCr上升≥353.6 μmol/L[3]。

1.4 實驗室指標測定方法 在T0、T4、術(shù)后1 d(T5),抽取靜脈血5 ml,收集血液樣本離心并取上清。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測核因子E2相關(guān)因子2(Nrf2)、白細胞介素6(IL-6)、谷胱甘肽(GSH)、晚期氧化蛋白產(chǎn)物(AOPP);采用生化檢測超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、總抗氧化能力(T-AOC)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況比較 兩組患者年齡、性別、BMI、ASA分級、合并疾病、手術(shù)時間、尿量、術(shù)后拔管時間、住院天數(shù)及AKI發(fā)生率和分級,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。右美托咪定組術(shù)中使用血管活性藥物(麻黃堿)多于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 兩組患者一般情況比較

2.2 兩組患者不同時間點MAP與HR的比較 與T0比較,對照組在T1、T2時MAP明顯降低(P<0.05),在T1、T2時HR明顯降低,T3、T4時HR均升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);右美托咪定組在T1、T2、T4時MAP明顯降低(P<0.05),在T1、T2時HR明顯減慢(P<0.05)。與對照組比較,右美托咪定組患者在T3、T4時HR顯著減慢(P<0.05),其余指標比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表2。

表2 兩組患者不同時間點MAP與HR的比較

2.3 兩組患者不同時間點氧化應(yīng)激指標水平比較 T0時,兩組Nrf2、GSH、SOD、MDA、AOPP、T-AOC水平間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與T0比較,對照組T4、T5的MDA水平均升高(P<0.05),GSH、SOD水平均降低(P<0.05);右美托咪定組T4的MDA水平升高,T4、T5的T-AOC水平均升高(P<0.05),T4、T5的Nrf2、SOD、AOPP水平均降低(P<0.05)。與對照組比較,右美托咪定組T4、T5的各時間點Nrf2、MDA、AOPP水平均低于對照組(P<0.05),GSH、SOD、T-AOC水平均高于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者不同時間點氧化應(yīng)激指標水平比較

2.4 兩組患者不同時間點IL-6水平比較 T0時,兩組IL-6水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與T0相比,兩組IL-6水平在T4、T5均升高(P<0.05)。與對照組比較,右美托咪定組T4、T5時的IL-6水平均低于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組患者不同時間點IL-6水平比較

2.5 患者圍術(shù)期SCr、eGFR、Urea、Cys C、β2-MG、CRP水平比較 兩組T0與T6比較,SCr、eGFR、Urea、Cys C、β2-MG、CRP均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。與對照組比較,T0與T6時間點,SCr、eGFR、Urea、Cys C、β2-MG、CRP水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表5。

表5 兩組患者圍術(shù)期SCr、eGFR、Urea、Cys C、β2-MG、CRP水平比較

3 討論

近年來,LRN已逐漸取代了開放根治性腎切除術(shù),盡管其可減少創(chuàng)傷,但手術(shù)、氣腹和充放氣時腹內(nèi)壓增加可致內(nèi)臟缺血再灌注和氧化應(yīng)激。此外,血流動力學(xué)改變和CO2作用也進一步促使氣腹期間的氧化應(yīng)激[9]。有研究顯示,DEX能改善老年LRN術(shù)后認知功能和炎癥[10],但對其氧化應(yīng)激、急性腎損傷的影響鮮有研究。

活性氧(ROS)介導(dǎo)的氧化損傷在AKI的發(fā)病機制中起重要作用[11]。在氧化應(yīng)激狀態(tài)下,SOD、GSH充當自由基清除劑,SOD主要是清除對機體有害的超氧陰離子自由基,GSH在保護細胞免受氧化損傷中起重要作用。T-AOC則反映了各種抗氧化物質(zhì)和抗氧化酶等構(gòu)成的總抗氧化水平。MDA、AOPP都反映了機體的氧化損傷程度,MDA是脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物,AOPP是蛋白質(zhì)過氧化產(chǎn)物,AOPP的積累參與了腎臟疾病的進展,可通過抑制自噬導(dǎo)致腎小管上皮細胞損傷[12],AOPP被認為是AKI和慢性腎損傷的潛在生物標志物[13],甚至AOPP水平對術(shù)后AKI恢復(fù)有良好預(yù)測作用[14]。本研究結(jié)果顯示,兩組術(shù)后的SOD、GSH較術(shù)前均不同程度降低,對照組各時點的T-AOC無顯著變化,而右美托咪定組T4、T5的T-AOC水平明顯增高;右美托咪定組T4、T5的SOD、GSH、T-AOC水平均高于對照組,MDA和AOPP水平均顯著低于對照組。說明手術(shù)所致氧化應(yīng)激消耗了抗氧化劑SOD、GSH,但對機體的總的抗氧化能力無顯著影響,DEX能夠增強機體總的抗氧化能力,顯著降低了T4、T5時間點的氧化應(yīng)激損傷。

Nrf2是調(diào)節(jié)多種抗氧化基因的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子,參與各種炎癥反應(yīng)。有研究表明,Nrf2-GSH信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與減輕腎臟纖維化相關(guān),Nrf2增加有益于慢性腎臟疾病[15]。本研究顯示,對照組各時點的Nrf2無顯著變化,而右美托咪定組術(shù)后Nrf2顯著下降,并且T4、T5的Nrf2水平均低于對照組,結(jié)果與其他研究一致[16-18]。有研究認為,Nrf2下降是由Nrf2抗氧化通路代償性激活所致,DEX激活Nrf2-GSH通路,引起GSH的合成和再生增加,GSH表達上調(diào)導(dǎo)致Nrf2代償性下降[16,19]。

IL-6是一種多效性細胞因子,是炎癥反應(yīng)的標志物。研究表明,術(shù)后首次IL-6濃度升高與AKI風險增加顯著相關(guān),IL-6可預(yù)測成人心臟手術(shù)術(shù)后AKI 和長期死亡率[20],發(fā)生AKI后,IL-6在腎纖維化期間高表達,具有加速腎纖維化的功能,沉默IL-6可以改善AKI后的腎纖維化[21]。當機體處于應(yīng)激狀態(tài)下,IL-6、IL-1、TNF-ɑ等炎性因子可誘導(dǎo)肝細胞合成CRP。Nrf2可以通過IL-6啟動子中的抗氧化反應(yīng)元件誘導(dǎo)IL-6的表達,是IL-6基因轉(zhuǎn)錄的有效激活因子[17]。本研究結(jié)果顯示,兩組IL-6水平在手術(shù)結(jié)束時顯著上升,T5低于T4;右美托咪定組各時點的IL-6水平均低于對照組。雖然右美托咪定組T6的CRP水平略低于對照組,但差異并無統(tǒng)計意義。說明手術(shù)激活機體炎癥反應(yīng),術(shù)后1 d炎癥反應(yīng)開始降低,DEX能降低IL-6水平,抑制炎癥反應(yīng)。兩組CRP水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義,可能因為采集時間點為術(shù)后2 d,兩組CRP水平已逐漸持平。雖然本研究發(fā)現(xiàn),右美托咪定組Nrf2、IL-6水平均較對照組降低,但無法得到Nrf2、IL-6之間是否具有相關(guān)性。

本研究發(fā)現(xiàn),DEX雖可以減輕老年患者LRN圍術(shù)期的氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎性反應(yīng),但沒有降低術(shù)后AKI的發(fā)生率。根據(jù)KDIGO指南診斷標準,SCr是診斷AKI的重要指標,但SCr不是急性腎損傷的早期敏感指標,其受到許多腎外因素影響[22]。因此,本研究同時收集了早期腎損傷的敏感指標Cys C和β2-MG,但結(jié)果顯示兩組之間SCr、eGFR、Urea、Cys C、β2-MG的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,可能是由于LRN術(shù)中腎臟切除,腎單位損失過多,即使DEX減輕老年患者LRN圍術(shù)期的氧化應(yīng)激損傷和炎性反應(yīng),仍不足以改善腎單位急劇減少所導(dǎo)致的AKI。尹芳等[23]將30例腹腔鏡腎部分切除術(shù)患者隨機分為DEX組和對照組,結(jié)果顯示,DEX對LPN圍術(shù)期有顯著的抗炎作用,對腎功能有一定的保護作用。Turan等[24]對798例接受體外循環(huán)心臟手術(shù)的患者進行了一項前瞻性研究,發(fā)現(xiàn)DEX對術(shù)后AKI無明顯改善作用,甚至使隨機分組應(yīng)用DEX的患者腎功能略有惡化,其認為可能是使用DEX后患者低血壓造成的。本研究中右美托咪定組患者使用升壓藥麻黃堿明顯多于對照組,各時點兩組患者的MAP雖然差異無統(tǒng)計學(xué)意義,但在T1、T2、T4時間點上,右美托咪定組都略低于對照組。雖然DEX能降低患者的氧化應(yīng)激損傷和炎性反應(yīng),但DEX導(dǎo)致的低血壓可能對腎臟也存在不利影響,這可能是DEX未能降低此類手術(shù)術(shù)后AKI發(fā)生率的原因。

綜上所述,DEX能減輕老年LRN圍術(shù)期氧化應(yīng)激損傷及炎癥反應(yīng),但不能降低LRN術(shù)后AKI發(fā)生率。