新生兒狼瘡綜合征診療研究進(jìn)展

劉 蕾 華益民 周開宇

新生兒狼瘡綜合征(NLS)是一種獲得性自身免疫性疾病，是以母體抗干燥綜合征 A(SSA，亦稱Ro)和(或)抗干燥綜合征 B(SSB，亦稱 La)抗體陽(yáng)性為血清標(biāo)志，及患兒暫時(shí)性皮膚狼瘡和(或)暫時(shí)性/永久性先天性心臟傳導(dǎo)阻滯 (CHB)為主要表現(xiàn)的少見綜合征[1]。其中，CHB主要發(fā)生在宮內(nèi)、出生時(shí)及新生兒期，可見NLS的病理生理過程不僅限于“新生兒”期，而涉及整個(gè)圍生期。

20世紀(jì)70年代，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)母體抗Ro、La抗體與CHB的發(fā)生有關(guān)[2]；同時(shí)，母體抗體也會(huì)使患兒在生后發(fā)生皮膚、血液及肝膽系統(tǒng)的異常[3]，遂將抗體介導(dǎo)的這一系列病變命名為NLS。CHB是NLS患兒/患胎最嚴(yán)重的表現(xiàn)，病死率15%～30%[4]，其中63%～70%需植入心臟起搏器[5, 6]。

抗Ro和(或)抗La抗體陽(yáng)性的女性初次妊娠時(shí)2% 的胎兒會(huì)發(fā)生CHB；在有NLS胎兒妊娠史母親的后續(xù)妊娠胎次中，胎兒CHB的發(fā)生率上升至12%～20%[1]。

目前尚無(wú)關(guān)于抗體介導(dǎo)的CHB的流行病學(xué)調(diào)查。據(jù)美國(guó)和歐洲報(bào)道，CHB的發(fā)病率約為1/20 000[7]。CHB主要與胎兒心臟解剖結(jié)構(gòu)異常以及母體自身免疫性疾病有關(guān)。解剖結(jié)構(gòu)異常包括房室瓣缺損、左房異構(gòu)和大動(dòng)脈異常等，共占CHB的14%～42%[8]；母體自身免疫性疾病則包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、原發(fā)性干燥綜合征、未分類自身免疫性疾病等[9]；此外，母親孕期使用藥物、病毒感染和心肌缺血等也可導(dǎo)致CHB，但較為少見[4]。與母體自身免疫性疾病相關(guān)的CHB發(fā)生完全性房室傳導(dǎo)阻滯(CAVB)的風(fēng)險(xiǎn)較高[7]。

1 發(fā)病機(jī)制

關(guān)于抗Ro、La抗體與NLS發(fā)生相關(guān)的認(rèn)識(shí)已經(jīng)有40余年了，但目前仍不清楚各類抗體在致病過程中的具體機(jī)制。目前學(xué)術(shù)界比較認(rèn)可的猜想：①孕期母體抗體通過胎盤與胎兒心臟的凋亡細(xì)胞結(jié)合，誘導(dǎo)一系列炎癥反應(yīng)發(fā)生[10-12]；②抗體與心肌細(xì)胞表面的鈣離子通道結(jié)合，致鈣離子平衡紊亂[13, 14]；③部分基因位點(diǎn)的變異與某些基因的多態(tài)性也可能與胎兒發(fā)生CHB的易感性相關(guān)[14, 15]。

有研究報(bào)道，經(jīng)胎盤傳遞的抗 U1RNP抗體也與NLS的發(fā)生有關(guān)，但患兒只有皮膚表現(xiàn)和Ⅰ°房室傳導(dǎo)阻滯(AVB)[2]。

2 臨床表型

2.1 一過性改變 皮損常在紫外線暴露后出現(xiàn)或加重，好發(fā)于顏面部[16, 17]；血液系統(tǒng)的異常包括中性粒細(xì)胞減少、血小板減少，少部分患兒可發(fā)生再生障礙性貧血或溶血性貧血；肝膽系統(tǒng)的損害可表現(xiàn)為肝衰竭，膽汁淤積，轉(zhuǎn)氨酶升高，肝、脾腫大，黃疸較少發(fā)生[1, 2]；生后超聲隨訪可發(fā)現(xiàn)無(wú)特異性的神經(jīng)系統(tǒng)損傷，相關(guān)報(bào)道較少[18]；如累及腎臟，可出現(xiàn)蛋白尿、血肌酐升高[19]；誘發(fā)巨噬細(xì)胞活化綜合征[20]。

患兒在生后6～8月內(nèi)，隨著體內(nèi)母體抗體消失，以上各系統(tǒng)的表現(xiàn)大多可自行緩解[2]。

2.2 可能的不可逆性心臟病變 NLS患兒心臟受累時(shí)最常見的表現(xiàn)為CHB[21]。在抗體介導(dǎo)的CHB中80%以上的患兒/患胎為Ⅲ°AVB，3%的為Ⅰ°AVB，Ⅲ°AVB是造成NLS患兒死亡和致殘的主要原因[7]。

NLS病變累及心臟的疾病譜日益增多，包括心內(nèi)膜彈力纖維增生癥(EFE)、心肌炎、擴(kuò)張型心肌病(DCM)、瓣膜病、心包積液和心律失常[4, 7, 9, 22]。心律失常除最多見的Ⅲ°AVB外，還包括Ⅰ°或Ⅱ°AVB、暫時(shí)性或永久性竇性心律失常、Q-T間期延長(zhǎng)、室性和交界性心動(dòng)過速、房撲、不規(guī)則心律等[22]。這些表現(xiàn)均可與CHB同時(shí)出現(xiàn)，也可單獨(dú)出現(xiàn)。CHB以外的表現(xiàn)與母體抗Ro和(或)抗La抗體陽(yáng)性之間的流行病學(xué)關(guān)系尚不清楚[7]。

NLS并沒有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。當(dāng)患兒/患胎滿足以上1種或多種臨床表現(xiàn)，同時(shí)母親血清中抗Ro、La或RNP抗體陽(yáng)性，且無(wú)其他可用于解釋患兒病情的疾病時(shí)，臨床醫(yī)生可將患兒/患胎作為NLS患者管理[23]。

3 患兒管理

3.1 診斷及評(píng)估工具 胎兒期由于胎兒到母親皮膚的距離、子宮的絕緣性、胎兒的體積太小，均可致心電圖獲得的電壓太低；胎兒的運(yùn)動(dòng)、母親的心率及母親肌肉的收縮可能干擾胎兒心電圖的結(jié)果；所以心電圖很難應(yīng)用于孕期對(duì)胎兒心律的監(jiān)測(cè)[24]。

胎兒心磁圖(fMCG)是一種新型、無(wú)創(chuàng)的檢查手段。fMCG可從胎兒心臟電流產(chǎn)生的磁場(chǎng)中提取出胎兒的心電信號(hào)，可用于檢測(cè)胎兒心律失常、胎兒心率及提取信號(hào)振幅變化。fMCG的PQ部分包括了心電圖的PR間期，且不受心房去極化時(shí)間的影響，可用于診斷Ⅰ°AVB。有研究顯示，PQ部分在母體抗體陽(yáng)性胎兒組較健康胎兒組明顯延長(zhǎng)，當(dāng)PQ間期>2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差時(shí)，胎兒可以診斷為Ⅰ°AVB。但PQ間期易受胎兒心率及孕周的影響。由于fMCG的使用場(chǎng)所需要對(duì)磁場(chǎng)屏蔽，且價(jià)格昂貴，使其臨床應(yīng)用受到一定限制[15, 25, 26]。

超聲心動(dòng)圖是目前臨床用于診斷與鑒別胎兒心律失常的首選方法，同時(shí)可發(fā)現(xiàn)心臟解剖結(jié)構(gòu)的異常。傳統(tǒng)的M型超聲可用于診斷CAVB，而非完全性AVB則需通過多普勒超聲測(cè)量房室收縮時(shí)間間期(AVCTI，即AV間期)來(lái)判斷房室傳導(dǎo)是否發(fā)生異常。多普勒超聲中二尖瓣與主動(dòng)脈或上腔靜脈與肺動(dòng)脈瓣間的頻譜信號(hào)可用來(lái)反映AV間期，其中二尖瓣與主動(dòng)脈多普勒最為方便，且結(jié)果與fMCG及生后心電圖隨訪結(jié)果無(wú)明顯差異[27]。需注意的是，AV間期的精確性受到心肌細(xì)胞內(nèi)在特性、心室負(fù)荷條件、胎心率和脈沖頻率的影響[24]。

有研究顯示，在鑒別胎兒心房二聯(lián)律和Ⅱ°AVB時(shí)，fMCG優(yōu)于超聲[28]；在診斷Ⅰ°AVB時(shí)，M型超聲心動(dòng)圖的敏感度(44%)和特異度(88%)低于fMCG(敏感度66.7%，特異度96.2%)[15]；臨床醫(yī)生通過使用fMCG及超聲可發(fā)現(xiàn)大部分胎兒心律及心臟結(jié)構(gòu)的異常，并可對(duì)患胎心功能行整體評(píng)估。

3.2 產(chǎn)前治療 82%的CHB是在孕30周之前發(fā)現(xiàn)的，主要在孕20～24周；建議對(duì)抗體陽(yáng)性的母親從孕16周起，至少每周行1次超聲隨訪以早期發(fā)現(xiàn)異常；若期間無(wú)異常，在孕26～34周可調(diào)整為2周隨訪1次[29,30]。在隨訪中除關(guān)注胎兒的心率、心律及心功能外，還應(yīng)注意是否有心臟受累的其他表現(xiàn)，如EFE、瓣膜病變和心包積液等[7]。

母親常規(guī)行超聲隨訪的前提是已確診自身免疫性疾病或已證實(shí)血清中抗Ro或La抗體陽(yáng)性。但超過50%的NLS患兒/患胎的母親是在發(fā)現(xiàn)胎兒有CHB后，才證實(shí)血清抗體陽(yáng)性[7, 8]。建議孕婦在孕早期均行血清抗體篩查，以便對(duì)抗體陽(yáng)性者在早期行規(guī)范化管理。

3.2.1 Ⅰ°AVB 當(dāng)胎兒的AV間期>130 ms時(shí)，可診斷為Ⅰ°AVB。但美國(guó)1項(xiàng)研究認(rèn)為[31]，當(dāng)AV間期>150 ms時(shí)才將患胎作為Ⅰ°AVB管理。

有學(xué)者提出，可將AV間期延長(zhǎng)作為胎兒心臟早期受損及預(yù)測(cè)CHB進(jìn)展的指標(biāo)，目前AV間期延長(zhǎng)的臨床意義尚存在爭(zhēng)議。Jaeggi等[32]通過分析165例患胎超聲情況，發(fā)現(xiàn)通過測(cè)量AV 間期來(lái)預(yù)測(cè)CHB的進(jìn)展并無(wú)顯著意義；并提出，對(duì)AV間期明顯延長(zhǎng)的患胎應(yīng)密切隨訪，而不是立即予藥物治療，當(dāng)患兒出現(xiàn)進(jìn)展性的AVB或其他的心臟病變時(shí)(如EFE、心包積液等)，才考慮開始治療。約1/3的胎兒會(huì)出現(xiàn)AV間期延長(zhǎng)(>135 ms)，但在后續(xù)隨訪中，AV間期在135～150 ms的胎兒心律可自行轉(zhuǎn)為正常[33-35]。目前對(duì)僅存在AV間期延長(zhǎng)的患胎的管理重點(diǎn)，可能在于密切隨訪，而非藥物治療，在后續(xù)隨訪中需將隨訪間期調(diào)整為3～5 d 1次，如圖1。

圖1 新生兒狼瘡綜合征患兒隨訪建議示意圖

3.2.2 Ⅱ°AVB 分別來(lái)自美國(guó)、歐洲、法國(guó)[36-38]的3項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)，地塞米松對(duì)阻止Ⅱ°AVB進(jìn)展為Ⅲ°AVB并無(wú)積極意義。IVIG 4 mg·kg-1對(duì)阻止Ⅱ°AVB進(jìn)展為Ⅲ°AVB也無(wú)積極意義[39]。

有學(xué)者對(duì)超聲隨訪發(fā)現(xiàn)為Ⅱ°AVB的患胎予地塞米松或倍他米松、IVIG(1 g·kg-1，每2周1次)和血漿置換(每周1次)聯(lián)合治療，其中IVIG在患兒生后立即使用1次，以后每15 d 1次，直至血清中抗體為陰性；并提出開始治療時(shí)間和劑量對(duì)治療效果非常重要[40]。4篇關(guān)于聯(lián)合治療的研究中[41-44]，6例Ⅱ°AVB患胎中有5例經(jīng)治療后逆轉(zhuǎn)為正常竇性心律或Ⅰ°AVB，只有1例進(jìn)展為Ⅲ°AVB，但均無(wú)結(jié)外病變發(fā)生。學(xué)者認(rèn)為，聯(lián)合治療可阻止Ⅱ°AVB的進(jìn)一步進(jìn)展，并能改善患胎的整體情況[41, 42, 44]。由于病例數(shù)有限，聯(lián)合治療的具體療效還需大樣本臨床研究予以證明。

3.2.3 Ⅲ°AVB 有學(xué)者提出地塞米松可改善Ⅲ°AVB患胎的總體情況[34]；也有研究顯示，地塞米松并不能減少Ⅲ°AVB患胎心臟結(jié)外病變的發(fā)生率，不能減少患兒生后起搏器的植入率，不能提高患兒的總體生存率[36, 45]。地塞米松可能造成母親及胎兒兩方面的不良影響，目前臨床工作者在使用地塞米松時(shí)需反復(fù)斟酌[46, 47]。當(dāng)患胎出現(xiàn)以下病變時(shí)仍考慮予地塞米松治療，如DCM、致命性的CHB和心力衰竭等[15]。

聯(lián)合治療對(duì)Ⅲ°AVB患胎的療效還需進(jìn)一步研究[40, 41, 43]。目前的研究結(jié)果中來(lái)看，聯(lián)合治療可增加Ⅲ°AVB患胎的心室率，降低患胎發(fā)生結(jié)外病變的風(fēng)險(xiǎn)，延緩患兒心臟起搏器植入的時(shí)間[48]。

當(dāng)胎兒發(fā)生Ⅲ°AVB時(shí)，其心室率維持在30～100·min-1。當(dāng)心室率<55 ·min-1時(shí)預(yù)示患胎預(yù)后不良。β-受體激動(dòng)劑可增加患兒/患胎的心室率，能否增加患兒/患胎的生存率還有待證實(shí)。有研究表明，β-受體激動(dòng)劑聯(lián)合其他治療時(shí)對(duì)胎兒是有積極意義的[5]。當(dāng)患胎心室率<55 ·min-1時(shí)，建議使用地塞米松聯(lián)合β-受體激動(dòng)劑[9]。經(jīng)皮宮內(nèi)植入心臟起搏器可為胎兒心臟搏動(dòng)提供支持，目前尚無(wú)宮內(nèi)起搏器植入成功的案例[49]。

NLS患胎發(fā)生心臟結(jié)外病變與預(yù)后不良相關(guān)，這些病變包胎兒水腫、EFE和DCM，NLS患胎出現(xiàn)1種及以上的上述病變時(shí)病死率可達(dá)50%[36, 45, 50]。對(duì)Ⅲ°AVB患胎的管理可能主要在于降低患胎心臟結(jié)外病變的發(fā)生率及對(duì)已經(jīng)發(fā)生結(jié)外病變的患胎予對(duì)癥治療，包括使用地塞米松、IVIG、血漿置換等以減輕炎癥反應(yīng)。

3.2.4 預(yù)防性治療 已有研究證實(shí)地塞米松及IVIG 400 mg·kg-1均不能有效降低NLS患兒復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)[51, 52]。

有學(xué)者[39,53 54]發(fā)現(xiàn)，在孕期服用羥氯喹(HCQ)的CHB的復(fù)發(fā)率為7.5%，對(duì)照組為16.7%，提示HCQ對(duì)預(yù)防NLS復(fù)發(fā)有積極意義。Leroux等[55]發(fā)現(xiàn)，患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡的母親在孕期使用HCQ可降低胎兒早產(chǎn)及發(fā)生宮內(nèi)生長(zhǎng)受限的風(fēng)險(xiǎn)。建議對(duì)有NLS胎兒妊娠史的母親在后續(xù)妊娠胎次中從孕6～10周開始口服HCQ[23, 54]。

3.3 產(chǎn)后管理 對(duì)生后皮損持續(xù)不緩解或加重的患兒，避免日曬，也可局部用低效可的松；對(duì)有嚴(yán)重的血液系統(tǒng)和肝功能異常的患兒可予潑尼松治療[56]。雖然NLS患兒皮膚等損害可自愈，但罹患NLS的個(gè)體在兒童期或成年后發(fā)生自身免疫性疾病的概率會(huì)增加[15]。

對(duì)孕期診斷為CHB的患兒，生后需密切隨訪；并酌情考慮予藥物治療或適時(shí)植入起搏器。起搏器植入指征主要有：新生兒心率<55 ·min-1或者兒童、青少年和成人心率<50·min-1，心臟停搏>3 s，寬大畸形的QRS波(>120 ms)，長(zhǎng)Q-T綜合征[49]。

有文獻(xiàn)[8]表明，在胎兒期發(fā)生暫時(shí)性Ⅰ°AVB的患兒，少數(shù)在生后、兒童期甚至成年以后仍可發(fā)生CAVB。所以，對(duì)胎兒期發(fā)現(xiàn)過任何異常的新生兒，生后都應(yīng)請(qǐng)兒童心臟病專家會(huì)診；且在生后2周隨訪；滿月后每月隨訪1次至生后6個(gè)月；此后每3個(gè)月行1次隨訪，至少至1 歲[56]；甚至推薦終身隨訪。

4 總結(jié)

由于NLS在人群中發(fā)病率較低，使NLS的研究受到一定限制。近年的研究均表明，NLS的發(fā)生及發(fā)展貫穿整個(gè)圍生期，所以對(duì)概念中時(shí)間的定義需進(jìn)一步擴(kuò)展，以便對(duì)有限的病例行統(tǒng)一的管理及研究。

目前對(duì)心臟NLS的管理重點(diǎn)主要在于早期發(fā)現(xiàn)、及時(shí)干預(yù)，阻止不可逆病變的發(fā)生。具體的管理標(biāo)準(zhǔn)尚待統(tǒng)一，在心臟NLS患兒/患胎的隨訪及治療方面仍需進(jìn)一步研究。