HMGB1-IL-17信號(hào)傳導(dǎo)軸在老年重癥肺炎患者中作用及機(jī)制

閆百靈 唐 穎 付 堯 陳 鳳

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院急診內(nèi)科，吉林 長春 130021)

重癥肺炎起病急、進(jìn)展快，短期即可危及患者生命，尤其老年患者，預(yù)后相對(duì)更差〔1〕。高遷移率族蛋白(HMGB)1-白細(xì)胞介素(IL)-17是人體的重要信號(hào)傳導(dǎo)軸，在感染性疾病與無菌性炎癥中均起重要作用〔2〕。HMGB1廣泛分布于各種細(xì)胞中，可以刺激單核巨噬細(xì)胞分泌促炎因子，延長和維持炎癥反應(yīng)。研究表明，HMGB1是一種損傷相關(guān)模式分子，釋放到細(xì)胞外可以與多種細(xì)胞的多種受體結(jié)合，激活多種炎癥細(xì)胞，促進(jìn)多種炎癥細(xì)胞因子分泌，最終引起大量IL-17釋放〔3〕。IL-17是一種前炎癥細(xì)胞因子，在調(diào)節(jié)機(jī)體抵抗多種病原體中均起重要作用〔4〕。IL-17可以趨化中性粒細(xì)胞和其他炎癥細(xì)胞進(jìn)入感染部位，對(duì)病原體進(jìn)行吞噬和殺傷，但過度的炎癥反應(yīng)會(huì)加重局部組織損傷。HMGB1最終導(dǎo)致IL-17分泌的信號(hào)傳導(dǎo)軸，在多種疾病中均起重要作用〔2，3，5〕。本文旨在探討HMGB1-IL-17在老年重癥肺炎患者中的作用及機(jī)制。

1 材料和方法

1.1病例資料 收集吉林大學(xué)第一醫(yī)院ICU病房2016年1月至2017年6月入院的重癥肺炎患者34例為病例組，其中男19例，女15例，平均年齡(71.25±8.35)歲，依據(jù)病例組年齡、性別匹配34名健康體檢者為對(duì)照組，男19人，女15人，平均年齡(69.21±6.37)歲。病例組符合2016年中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)〔6〕。主要指標(biāo)：①需行機(jī)械通氣；②膿毒性休克經(jīng)積極液體復(fù)蘇后仍需血管活性藥物治療。次要指標(biāo)：①呼吸頻率≥30次/min；②氧合指數(shù)≤250；③多肺葉浸潤；④意識(shí)障礙或定向障礙；⑤氮質(zhì)血癥(血尿素氮≥7.14 mmol/L)；⑥收縮壓<90 mmHg需積極液體復(fù)蘇。符合主要指標(biāo)的1 條或次要指標(biāo)的3條即可診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有慢性疾病史(如肝、腎功能障礙)者；②糖尿病者；③合并腦梗死、心肌梗死等。兩組性別、年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 患者確診后立即采集外周靜脈血5 ml，室溫下放置30 min后，離心收集上清，置于-80℃冰箱保存、備用。HMGB1、IL-17均采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測，所用試劑盒購自碧云天生物科技有限公司，操作均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。對(duì)照組也嚴(yán)格按照上述方法處理。

1.3HMGB1、IL-17與疾病嚴(yán)重程度的關(guān)系 將所有患者依據(jù)在第30天時(shí)的存活狀態(tài)分為死亡組12例與存活組22例，比較兩組HMGB1與IL-17的差異。

1.4HMGB1與30 d死亡率的關(guān)系 依據(jù)HMGB1的濃度，將所有患者分為低水平組(0.41～3.40 μg/ml)和高水平組(3.41～6.96 μg/ml)，比較兩組30 d的死亡率差異。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS24.0軟件進(jìn)行χ2、t檢驗(yàn)及Pearson相關(guān)分析。

2 結(jié) 果

2.1病例組與對(duì)照組炎癥細(xì)胞因子比較 病例組外周血中HMGB1〔(3.61±2.08)μg/ml〕、IL-17的平均濃度〔(83.16±17.62)pg/ml〕明顯高于對(duì)照組〔(0.82±0.21)μg/ml,(47.82±10.32)pg/ml，t=7.78、10.09,均P<0.001〕。

2.2病例組外周血HMGB1與IL-17水平的相關(guān)性 病例組HMGB1與IL-17的水平呈正相關(guān)(r=0.55，P<0.001)，見圖1。

圖1 病例組血清中HMGB1與IL-17水平的相關(guān)性

2.3死亡組與生存組HMGB1與IL-17水平比較 存活組HMGB1濃度〔0.99～4.95(平均2.97)μg/ml〕明顯低于死亡組〔2.98～6.59(平均4.79)μg/ml，P=0.013〕，IL-17濃度〔85.73～108.93(平均97.33)pg/ml〕明顯高于死亡組〔58.14～94.54(平均76.34 pg/ml，P=0.001〕。

2.4HMGB1與30 d死亡率的相關(guān)性 HMGB1高水平組死亡率(52.9%，9/17)明顯高于低水平組(17.6%，3/17；P=0.03)。

3 討 論

重癥肺炎是呼吸系統(tǒng)常見的急危重病種之一，起病急，癥狀重，進(jìn)展快，短時(shí)間內(nèi)即可出現(xiàn)呼吸衰竭，并累及肺外臟器，嚴(yán)重時(shí)可致肝、腎等多個(gè)臟器衰竭而死亡〔7〕。重癥肺炎的發(fā)生發(fā)展除了與入侵病原微生物的毒力、產(chǎn)生的毒素有關(guān)外，免疫系統(tǒng)誘發(fā)的二次免疫損傷也起重要作用。機(jī)體免疫防御機(jī)制的過度激活是引導(dǎo)二次損傷的重要原因，導(dǎo)致炎癥因子過度表達(dá)，引起全身炎癥反應(yīng)綜合征、多臟器衰竭等肺外并發(fā)癥〔8〕。本文結(jié)果顯示，生理情況下起保護(hù)作用的HMGB1-IL-17信號(hào)傳導(dǎo)軸在重癥肺炎患者中可能是引起二次免疫損傷的重要機(jī)制，與患者的預(yù)后密切相關(guān)。

HMGB1通過一系列免疫細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞、γδT細(xì)胞等)與炎癥因子(如IL-23)中介，最終誘導(dǎo)Th17細(xì)胞產(chǎn)生大量IL-17〔9〕，在生理情況下，誘導(dǎo)和趨化中性粒細(xì)胞向局部組織浸潤，可以有效清除局部病原體與損傷組織。過度激活的免疫細(xì)胞及過量炎癥因子的釋放，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生破壞，是感染后期或無菌性炎癥導(dǎo)致機(jī)體損傷的重要原因〔10〕。近年來研究發(fā)現(xiàn)HMGB1在感染、無菌性炎癥損傷中起重要作用〔2，3，11〕。局部組織或細(xì)胞損傷后，HMGB1可以通過被動(dòng)釋放或主動(dòng)轉(zhuǎn)動(dòng)釋放入細(xì)胞外〔12〕，趨化癥性細(xì)胞，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。同時(shí)，也會(huì)介導(dǎo)遠(yuǎn)隔器官的無菌性炎癥〔13〕。因此，HMGB1在局部產(chǎn)生后可以作用于全身各系統(tǒng)，是引起全身反應(yīng)的重要因素。

有研究表明，大量中性粒細(xì)胞在肺內(nèi)聚集是導(dǎo)致急性肺損傷的重要原因〔2〕。本研究結(jié)果也表明，老年重癥肺炎患者血液中HMGB1的含量與IL-17的水平明顯上升，且二者呈線性相關(guān)，考慮HMGB1-IL-17信號(hào)傳導(dǎo)軸相互作用，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞向病變組織聚集，導(dǎo)致急性肺損傷。綜上，HMGB1-IL-17信號(hào)傳導(dǎo)軸在老年重癥肺炎患者的病情進(jìn)展中起重要作用，且HMGB1的血清水平是重癥肺炎患者預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素。因此，拮抗HMGB1或阻斷HMGB1-IL-17軸的信號(hào)傳導(dǎo)，有可能改善老年重癥肺炎患者的預(yù)后。