消化系統(tǒng)疾病并發(fā)骨質(zhì)疏松癥與腸道菌群的關(guān)系探討

宋敏 周靈通* 劉小鈺 蔣林博 黃凱 侯紅燕 董萬濤

1. 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000 2. 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000

骨質(zhì)疏松癥是一種由于多種因素導(dǎo)致全身骨量減少、骨組織顯微結(jié)構(gòu)改變，致使骨組織正常載荷功能發(fā)生變化、骨折危險度增加的疾病[1]。許多消化系統(tǒng)疾病有較高的骨質(zhì)疏松發(fā)生率[2]，目前對這些疾病引起骨質(zhì)疏松的機(jī)理尚未完全明確，常常并發(fā)骨質(zhì)疏松癥的消化系統(tǒng)疾病有胃切除術(shù)后、慢性肝病、炎癥性腸病等。腸道菌群是人體內(nèi)種群數(shù)量最高的共生微生物生態(tài)系統(tǒng)，無論在機(jī)體健康或疾病狀態(tài)下腸道菌群均調(diào)節(jié)著機(jī)體的代謝、免疫、炎癥狀態(tài)。腸道菌群除了與宿主共同形成宿主-腸道菌群共代謝(host-symbiotic microbial co-metabolism)[3]直接參與宿主的生理代謝外，還具有促進(jìn)宿主胃腸道免疫系統(tǒng)的建立和發(fā)育、作為屏障保護(hù)機(jī)體免受病原體入侵等重要作用。

越來越多的研究表明腸道菌群失衡與多種代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展緊密相關(guān)，骨質(zhì)疏松癥作為一種全身性骨代謝疾病，其與腸道菌群失衡之間的關(guān)系近年來逐漸受到關(guān)注。本文通過查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，探討了消化系統(tǒng)疾病與骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)疏松癥與腸道菌群，消化系統(tǒng)疾病并發(fā)骨質(zhì)疏松癥與腸道菌群之間的關(guān)系，以期拓寬消化系統(tǒng)疾病并發(fā)骨質(zhì)疏松癥的防治思路。

1 消化系統(tǒng)疾病與骨質(zhì)疏松癥

在骨組織不斷溶解和吸收過程中，正常飲食的攝入、消化與吸收可以滿足機(jī)體對鈣、磷及維生素的需求，但多數(shù)消化系統(tǒng)疾病均能夠引發(fā)機(jī)體消化、吸收功能障礙，造成鈣、磷、維生素D等的吸收減少，繼而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。

1.1 胃切除術(shù)后并發(fā)骨質(zhì)疏松癥

胃切除術(shù)是Jules Emile Pean于1879年最早進(jìn)行報道的，適應(yīng)癥包括胃惡性腫瘤、晚期復(fù)發(fā)性消化性潰瘍、肥胖癥等[4]。胃切除術(shù)導(dǎo)致胃很多重要的生理功能受損，如食物轉(zhuǎn)運異常、營養(yǎng)物質(zhì)消化吸收障礙、大量微量元素和維生素缺乏以及胃-下丘腦-垂體軸(GHPA)功能紊亂導(dǎo)致激素分泌異常等。Nicolaysen R等人于1955年最早提出“胃切除后骨病”，并認(rèn)為胃切除術(shù)后導(dǎo)致的鈣、磷代謝異?？赡芤l(fā)骨質(zhì)疏松癥[5]。

近年來的大量研究[6-7]表明胃切除術(shù)導(dǎo)致患者骨質(zhì)疏松癥的患病率增高，是骨量降低的危險因素。據(jù)Krupski W等[4]報道，全胃切除術(shù)后第一年患者腰椎骨小梁和皮層骨間隔的體積骨密度(vBMD)值下降16.8%和10.0%，顯著高于對照組。Scibora LM等[8]發(fā)現(xiàn)Roux-en-Y胃旁路術(shù)后患者的血清骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物包括血清骨鈣素，骨特異性堿性磷酸酶(BAP)，Ⅰ型膠原蛋白的N端肽(NTX)等含量均長期增加，提示術(shù)后患者骨骼生長受到抑制。盡管目前許多研究已經(jīng)證實胃切除術(shù)后導(dǎo)致的骨代謝異常能夠引發(fā)骨質(zhì)疏松癥，但具體的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。

1.2 慢性肝病并發(fā)骨質(zhì)疏松癥

慢性肝臟疾病(chronic liver disease，CLD) 包括病毒性、膽汁淤積性、酒精性肝病以及肝移植術(shù)后等,往往引起其他器官、系統(tǒng)的損害，其中骨代謝異常導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥是CLD最常見的并發(fā)癥之一[9-10]。這種由CLD引起的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥被稱為肝性骨病(Hepatic osteodystrophy，HO)，有報告顯示CLD患者中HO的患病率在13%-60%之間[11]。

研究發(fā)現(xiàn)，HO的發(fā)病主要受遺傳因素[12]、鈣和維生素D的代謝異常[13]、NF-κB配體和骨保護(hù)素受體激活劑[14]、性腺機(jī)能減退[15]等因素共同影響，除此之外，還有學(xué)者[16-17]發(fā)現(xiàn)維生素K缺乏則骨細(xì)胞合成骨鈣素、骨基質(zhì)蛋白減少，能夠?qū)е略l(fā)性膽汁瘀積性肝硬化患者骨質(zhì)疏松，補(bǔ)充它則可以防止骨丟失。IGF-1在肝硬化和膽汁淤積性肝病中的缺乏可能抑制成骨細(xì)胞的作用進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，關(guān)于其確切的發(fā)病機(jī)制，還需要進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究證據(jù)。

1.3 炎癥性腸病并發(fā)骨質(zhì)疏松癥

炎癥性腸病(Inflammatory bowel disease,IBD)主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative colit-is,UC)和克羅恩病(Crohn’s disease,CD)，是一組以反復(fù)發(fā)作的慢性、非特異性腸道炎癥為特點的疾病，IBD患者OP的患病率為12%-70%[18-19]，骨折的風(fēng)險比普通人群高40%[20]。OP被認(rèn)為是IBD“嚴(yán)重又易忽視的并發(fā)癥”。

2 骨質(zhì)疏松癥與腸道菌群

腸道微生態(tài)體系，作為人體最大的生態(tài)系統(tǒng)，具有調(diào)節(jié)免疫、提高機(jī)體防御功能、促進(jìn)正常細(xì)胞代謝、促進(jìn)骨質(zhì)健康、抑制骨鈣流失、延緩衰老等作用。菌群失衡導(dǎo)致機(jī)體炎癥反應(yīng)，繼而加快骨吸收，引發(fā)骨質(zhì)疏松的研究已成為近年來骨科研究的熱點。

腸道菌群調(diào)節(jié)宿主骨密度的最直接證據(jù)來源于Sjogren團(tuán)隊的研究[25]:與普通小鼠相比，菌群缺乏小鼠股骨遠(yuǎn)端骨體積分?jǐn)?shù)(bone volume fraction，BV/TV)提高了50%，而與菌群缺乏小鼠相比，普通小鼠單位骨小梁面積破骨細(xì)胞數(shù)增加，成骨細(xì)胞數(shù)無差異，提示腸道微生物通過影響破骨細(xì)胞的數(shù)量調(diào)節(jié)宿主骨密度。與菌群缺乏小鼠相比，普通小鼠CD4+T細(xì)胞、TNFα和破骨細(xì)胞前體細(xì)胞(CD4+/ GR1-)的水平升高。T細(xì)胞活化水平升高又能導(dǎo)致骨髓中TNFα的表達(dá)增強(qiáng)，TNFα進(jìn)一步刺激破骨細(xì)胞形成，更加破環(huán)骨形成-骨吸收之間的平衡[26-27]。有趣的是，在3周齡時將微生物群落再次轉(zhuǎn)移到菌群缺乏小鼠，導(dǎo)致其骨密度降低，骨髓CD4+T細(xì)胞及破骨細(xì)胞前體增加[25]，這些均表明腸道菌群在骨骼生理代謝中起關(guān)鍵作用。

另一方面，益生菌是一類定植于機(jī)體腸道、生殖系統(tǒng)內(nèi)“適量施用對宿主健康有益”[28]的活性微生物。應(yīng)用益生菌改善骨代謝、防治骨質(zhì)疏松是骨科相關(guān)領(lǐng)域研究的熱點，例如羅伊氏乳桿菌能夠增加骨質(zhì)疏松模型大鼠骨體積分?jǐn)?shù)，骨礦物質(zhì)密度和骨礦物質(zhì)含量[29],Zhang 等[30]發(fā)現(xiàn)羅伊氏乳桿菌能夠調(diào)節(jié)體外培養(yǎng)的成骨細(xì)胞Wnt10b RNA水平，抑制TNFα的表達(dá)。向正常斑馬魚微生物群落添加鼠李糖桿能夠刺激其菌胰島素樣生長因子(IGF)使斑馬魚骨架鈣化更快[31]。益生元雖然是一類不易消化的食品配料，卻能夠被腸道菌群利用，從而選擇性地促進(jìn)一種或多種腸道菌群生長，如Weaver等[32]發(fā)現(xiàn)低聚果糖(FOS)和低聚半乳糖(GOS)可增加胃腸道中雙歧桿菌的比例。也有證據(jù)表明益生元與骨代謝的關(guān)系，如FOS和菊粉能夠增加小鼠骨小梁厚度及骨鈣含量[33]、增加雄性大鼠骨礦物質(zhì)含量以及股骨骨密度[34-35]。

3 消化系統(tǒng)疾病并發(fā)骨質(zhì)疏松癥與腸道菌群

很多消化系統(tǒng)疾病伴隨著腸道菌群的失調(diào)，這些改變導(dǎo)致腸道微生態(tài)的平衡被打破，隨即引發(fā)與腸道菌群相關(guān)的內(nèi)分泌、免疫等機(jī)能紊亂，而骨代謝亦受機(jī)體“神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)”的整體調(diào)控，如本課題組前期實驗[36-37]發(fā)現(xiàn)淫羊藿總黃酮能夠影響IL-1、IL-6、PGE2 等免疫因子的分泌、同時上調(diào)機(jī)體血清雌激素的水平，發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松的作用?？芍c道菌群失調(diào)引發(fā)的相關(guān)神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫等多種因素的復(fù)雜變化與消化系統(tǒng)疾病并發(fā)骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生發(fā)展相關(guān)聯(lián)。

胃切除術(shù)能夠?qū)е履c道微生物群發(fā)生急劇和持續(xù)的變化，Tseng等[38]發(fā)現(xiàn)胃切除術(shù)導(dǎo)致胃環(huán)境中厚壁菌門和擬桿菌門增多，放線菌和變形菌門減少。16 s RNA基因測序技術(shù)證實胃大部切除術(shù)后患者腸道微生物豐度前兩位的菌屬均發(fā)生了改變。 Shiga等[39]用FOS或二縮水楊酸酐III(DFAIII)干預(yù)胃切除的雄性大鼠，結(jié)果表明鈣吸收增加、骨吸收標(biāo)記物脫氧吡啶啉(D-Pyr)明顯降低，提示微生態(tài)制劑能夠預(yù)防和改善胃切除術(shù)后的骨質(zhì)流失，發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松的作用。

腸道菌群也是慢性肝臟疾病中的重要角色，肝臟與腸道之間通過門脈系統(tǒng)、肝腸循環(huán)等發(fā)生的病理生理聯(lián)系被稱為“腸-肝軸”，病毒性、膽汁淤積性、酒精性肝病等多種常易并發(fā)骨質(zhì)疏松癥的肝臟疾病均與腸道菌群失衡有關(guān)，Yan等[40]發(fā)現(xiàn)酒精性肝病動物模型腸內(nèi)需氧、厭氧菌群均過度生長，且其肝細(xì)胞出現(xiàn)變性及炎性反應(yīng)。陳萌萌等[41]發(fā)現(xiàn)與健康者相比，慢性乙型肝炎患者糞便中益生菌如雙歧桿菌、乳酸桿菌、擬桿菌的含量減少，腸球菌等致病菌明顯增多。而運用雙歧桿菌、低聚果糖等可以改變腸黏膜通透性、降低腸PH值、促進(jìn)氨排泄，調(diào)節(jié)骨代謝，對肝臟疾病合并骨質(zhì)疏松癥的治療具有重要意義[42]。

雖然尚未發(fā)現(xiàn)與炎癥性腸病特異性相關(guān)的腸道細(xì)菌，但腸道菌群仍然與IBD的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。Takahashi等[43]的研究表明CD患者與健康者相比，腸道中布魯氏菌、玫瑰花芽孢桿菌、梭菌和擬桿菌屬顯著降低。劉志威等[44]發(fā)現(xiàn)UC患者大腸桿菌數(shù)量增加，而雙歧桿菌和乳酸桿菌數(shù)量減少，破壞了機(jī)體 Th17 /Treg 細(xì)胞的免疫平衡，參與了UC 的發(fā)病。與此同時，由乳酸桿菌等組成的微生態(tài)制劑既可有效治療UC[45]和CD[46]，又能降低骨吸收而參與維持骨量[47]，為有效防治IBD并發(fā)OP提供新思路。

4 結(jié)語

腸道微生態(tài)系統(tǒng)可以看成是人體的第13個生理系統(tǒng)，人類的多種疾病與此系統(tǒng)的生理平衡紊亂有關(guān)，因此，腸道菌群的相關(guān)研究越來越受到重視。消化系統(tǒng)疾病并發(fā)骨質(zhì)疏松癥發(fā)生機(jī)制較復(fù)雜，目前仍未徹底闡明，多種消化系統(tǒng)疾病伴隨著腸道菌群的失調(diào)，而腸道菌群與骨質(zhì)疏松癥從發(fā)病、發(fā)展及治療等方面關(guān)系密切。我們有理由相信，從腸道菌群的視角探討消化系統(tǒng)疾病并發(fā)骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制，對于開拓該類合并癥的防治思路具有啟示意義。越來越多的關(guān)于益生菌、益生元的研究發(fā)現(xiàn)，適當(dāng)補(bǔ)充腸道有益菌既能夠促進(jìn)胃腸道消化、吸收功能，又能夠促進(jìn)骨形成，改善骨質(zhì)疏松，但腸道菌群與骨質(zhì)疏松癥治療的相關(guān)研究尚處于起步階段，腸道菌群參與機(jī)體生理代謝的確切作用機(jī)理仍然需要進(jìn)一步深入的研究，才能為探索以腸道菌群為靶點防治該類復(fù)雜合并癥提供有力的理論基礎(chǔ)。