阿侖膦酸鈉對甲狀腺功能減患者骨密度及骨生化、代謝影響的臨床研究

王朝旭 鄧飛 吳丹

漯河醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南 漯河 462000

甲狀腺激素與礦物質(zhì)代謝關(guān)系密切，適當(dāng)水平的甲狀腺激素對骨骼的生長發(fā)育和重建至關(guān)重要，分泌過多或過少都會(huì)通過影響骨轉(zhuǎn)化，均可造成代謝性骨病，從而導(dǎo)致骨密度降低，增加骨折風(fēng)險(xiǎn)[1]，因此甲狀腺功能異常也是引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的重要病因之一[2]。國內(nèi)外許多研究報(bào)道甲狀腺功能減退癥(甲減)可引起骨量丟失，骨密度下降[3]。研究表明出現(xiàn)甲狀腺功能減退癥時(shí)，甲狀腺激素分泌不足，影響骨代謝，導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)化減慢，骨礦化周期延長，最終導(dǎo)致骨密度降低，骨折風(fēng)險(xiǎn)加大[4]。近年來研究甲狀腺素替代治療能否使甲減患者骨密度水平恢復(fù)正常結(jié)果不盡相同[5]。本研究就阿侖膦酸鈉聯(lián)合左旋甲狀腺素治療甲減患者骨密度及骨生化、代謝的臨床進(jìn)行結(jié)果探討，驗(yàn)證治療方案的安全性及有效性，發(fā)現(xiàn)效果較好，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象和方法

1.1 研究對象

選取2013年2月至2016年2月我院病房及門診就診的初診甲減未絕經(jīng)女性患者64例；入選標(biāo)準(zhǔn)：檢查血磷及血鈣水平正常；TSH>4μIU/ml，F(xiàn)T4<10.3pmol/L。所有患者均為絕經(jīng)前女性，月經(jīng)正常無妊娠，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)在正常范圍。排除標(biāo)準(zhǔn)：有內(nèi)分泌及代謝系統(tǒng)的疾病如甲狀旁腺疾病、糖尿病、腎臟疾病等；服用抗骨質(zhì)疏松藥物如鈣劑、維生素D(VitD)或服用可以導(dǎo)致骨代謝異常的藥物如糖皮質(zhì)激素。64例患者隨機(jī)分為2組：治療組32例和對照組32例。治療組：其中年齡27～46歲，平均(40.43±4.67)歲；身高153～169 cm，平均(159.45±6.13) cm；體重49～64 kg，平均(56.26±6.87)kg；對照組：其中年齡28～45歲，平均(40.36±4.87)歲；身高158～167 cm，平均(159.24±6.19)cm；體重50～65 kg，平均(56.26±7.15)kg。兩組在年齡、身高、體重方面無顯著性差異(P>0.05)。

1.2 治療方法

所有患者給予左旋甲狀腺素補(bǔ)充治療至 TSH、FT3、FT4 在正常范圍內(nèi)。治療組同時(shí)給予阿侖膦酸鈉(商品名福善美，F(xiàn)osamax，意大利默沙東藥廠)70 mg，每周1次，清晨空腹服用，用一滿杯白開水送服，服藥后30 min內(nèi)不能臥床，應(yīng)取坐位或活動(dòng)站立位，至少30 min后才能進(jìn)食。治療為期12個(gè)月。治療期間觀察兩組出現(xiàn)的不良反應(yīng)。研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.3 評價(jià)指標(biāo)

檢測骨生化指標(biāo)與骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)測定：應(yīng)用放射免疫法(RIA)測定血Ca2+、血P3+、1,25-(OH)2D3、堿性磷酸酶(ALP)、血清Ⅰ型膠原羧基端吡啶并啉交聯(lián)肽(ICTP)以及血清骨鈣蛋白(bone gla-protein，BGP) (骨代謝指標(biāo)鄭州金域臨床檢驗(yàn)中心檢測)。使用美國諾蘭德公司生產(chǎn)的XR-600雙能X線骨密度儀檢測患肢體腰椎L1-4與左側(cè)股骨頸部位進(jìn)行檢查。同時(shí)記錄治療期間不良反應(yīng)及血、尿常規(guī)及肝、腎功能改變。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。治療前后的骨密度和各項(xiàng)骨代謝指標(biāo)的比較應(yīng)用配對樣本t檢驗(yàn)；兩組患者之間的相應(yīng)指標(biāo)比較應(yīng)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 骨密度測定

治療前，兩組患者腰椎及股骨頸骨密度無顯著性差異(P>0.05)。治療12個(gè)月后，治療組患者腰椎及股骨頸骨密度高于治療前，而對照組腰椎及股骨頸骨密度低于治療前(P<0.05)；和對照組比較，治療組腰椎及股骨頸骨密度有顯著性差異(P<0.05)。見表1。

表1 治療前后兩組患者腰椎及股骨頸骨密度變化對比Table 1 Comparison of BMD of the lumbar vertebrae and femoral neck between the two groups before and after the treatment g/cm2)

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與同時(shí)間點(diǎn)對照組比較，#P<0.05。

2.2 骨生化與骨轉(zhuǎn)換相關(guān)指標(biāo)變化

治療前血清Ca2+、P3+、1,25-(OH)2D3、ALP、ICTP、BGP分別相互間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療12個(gè)月后，兩組患者血清ALP、ICTP、BGP均顯著性高于治療前，而BGP均顯著性高于對照組， ICTP及ALP顯著性低于對照組 (P<0.05)；而兩組患者血清Ca2+、P3+及1,25-(OH)2D3無顯著性差異(P>0.05)。見表2。

表2 患者骨生化與轉(zhuǎn)換相關(guān)指標(biāo)變化Table 2 Changes in bone biochemistry and bone turnover in the patients

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與同時(shí)間點(diǎn)對照組比較，#P<0.05。

2.3 藥品不良反應(yīng)

治療組患者出現(xiàn)4例藥品不良反應(yīng)，其中3例為惡心、腹脹、腹痛等胃腸道反應(yīng),1例出現(xiàn)皮疹。予以對癥處理后均癥狀消退。兩組患者治療期間血、尿常規(guī)及肝、腎功能無異常變化。

3 討論

本研究選取64例初診為甲減的絕經(jīng)前女性患者作為研究對象，兩組患者均予左旋甲狀腺素補(bǔ)充治療至 TSH、FT3、FT4 在正常范圍內(nèi)作為基礎(chǔ)治療。治療組外加阿侖膦酸鈉進(jìn)行治療，治療時(shí)間為12個(gè)月。通過12個(gè)月的治療，觀察治療前后兩組患者腰椎及股骨頸BMD、血清Ca2+、P3+、1,25-(OH)2D3、ALP、ICTP、BGP改變，同時(shí)觀察兩組不良反應(yīng)。結(jié)果表明阿侖膦酸鈉可以明顯增加腰椎及股骨頸BMD及ICTP、BGP 及ALP的水平。而對照組的骨代謝及骨密度改善不明顯，且骨密度有少許的降低。這些結(jié)果表明阿侖膦酸鈉聯(lián)合左旋甲狀腺素是一種改善甲減患者骨密度及骨代謝合適的方法，可以顯著提高腰椎及髖部骨密度，加速骨代謝，且藥物安全性高，值得臨床使用。

骨代謝的調(diào)節(jié)是受多種因素的調(diào)控呈現(xiàn)為復(fù)雜而嚴(yán)密的過程，甲狀腺激素在骨代謝的調(diào)節(jié)中有著重要的作用。甲狀腺激素在未成年時(shí)期骨骼生長發(fā)育過程中有重要影響，適量的甲狀腺激素可通過刺激骨化中心的發(fā)育及成熟，與此同時(shí)還可以促進(jìn)軟骨骨化和長骨和牙齒生長。生長早期出現(xiàn)甲狀腺激素缺乏時(shí)，會(huì)嚴(yán)重影響兒童骨骼生長發(fā)育延遲，常見的臨床表現(xiàn)為骨齡延后、生長停滯并伴有骨骺發(fā)育不全[6]。目前研究表明甲狀腺激素可以通過多條信號通路如生長激素/胰島素樣生長因子-1、成纖維細(xì)胞生長因子、甲狀旁腺激素相關(guān)肽等來促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖、分化等途徑促進(jìn)骨的縱向生長[7,8]。同時(shí)甲狀腺激素還可以通過活化來促進(jìn)細(xì)胞的增殖與分化。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素也可以通過結(jié)合前成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞上的甲狀腺激素受體抑制破骨細(xì)胞骨吸收陷窩，促進(jìn)其凋亡，且可以抑制破骨細(xì)胞的形成和存活；同時(shí)還可以抑制成骨細(xì)胞的分化及Ⅰ型膠原的產(chǎn)生，抑制骨形成[9]。我們研究發(fā)現(xiàn)再次證實(shí)甲狀腺激素對成年絕經(jīng)前女性的骨量有著非常重要的作用，甲減出現(xiàn)會(huì)影響骨代謝的速度，引起骨量丟失，即使用左旋甲狀腺素替代治療，骨密度也會(huì)出現(xiàn)不同程度下降[4,10]。

骨形成和骨吸收是由成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞共同介導(dǎo)動(dòng)態(tài)骨重建平衡，骨轉(zhuǎn)換和骨代謝的狀態(tài)可以由骨代謝生化等指標(biāo)及時(shí)、靈敏地反映。BGP是一種大部分沉積于骨基質(zhì)，由成骨細(xì)胞合成和分泌且主要由新成骨細(xì)胞內(nèi)合成并釋放入血，反映骨代謝成骨較為敏感的指標(biāo)。ALP 也是反映一種最常用反映骨形成的生化指標(biāo)。Ⅰ型膠原為機(jī)部分的主要成份， ICTP也是破骨細(xì)胞活性的高度敏感指標(biāo)，與骨形態(tài)計(jì)量學(xué)骨吸收參數(shù)呈正相關(guān)。我們的研究發(fā)現(xiàn)甲減患者骨代謝指標(biāo)ICTP、BGP、ALP以及骨密度的水平明顯下降，這些結(jié)果表明甲狀腺激素水平降低，成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞活性全部降低，出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)化大幅度下降，骨礦化周期延長，最終表現(xiàn)為骨密度降低[11]。補(bǔ)充左旋甲狀腺素，骨代謝指標(biāo)ICTP、BGP 及ALP水平較之前都有不同程度，而治療骨形成指標(biāo)增加更為明顯，破骨活性被阿侖膦酸鈉不同程度抑制，因此表現(xiàn)為BGP水平明顯高于對照組，而ICTP及ALP水平上升低于對照組。因此最終體現(xiàn)為對照組的骨密度雖然由于補(bǔ)充左旋甲狀腺素得到部分改善，但還不足以逆轉(zhuǎn)骨密度下降趨勢，結(jié)果體現(xiàn)出骨密度一直在下降；而治療組由于左旋甲狀腺素外加破骨細(xì)胞抑制藥物阿侖膦酸鈉，雖然左旋甲狀腺素可以增加骨轉(zhuǎn)換速度，但是骨形成及骨吸收的平衡未打破，阿侖膦酸鈉可以通過破骨活性來使骨代謝平衡向成骨方向傾斜，最終出現(xiàn)骨密度在增加。

雖然本研究隨訪時(shí)間不長，且全是年輕女性，是否適用于其他患者還有待進(jìn)一步研究，但是總的來說我們結(jié)果證實(shí)了甲減患者補(bǔ)充左旋甲狀腺素并不能逆轉(zhuǎn)骨密度下降趨勢，而聯(lián)合使用阿侖膦酸鈉能逆轉(zhuǎn)骨密度下降趨勢，且可以進(jìn)一步增加骨密度，改善骨代謝，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥。這些結(jié)果似乎暗示甲減患者不僅僅需要進(jìn)行激素替代治療，適當(dāng)?shù)目构琴|(zhì)疏松藥物治療顯得非常有必要。