不同劑量吲哚美辛聯(lián)合奧曲肽預(yù)防膽總管結(jié)石行內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)術(shù)后胰腺炎及高淀粉酶血癥的臨床效果

孫凱英，周 凱，張宏麗

膽總管結(jié)石是臨床較常見的疾病，手術(shù)是其主要治療方式，其中內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangio-pancreatography， ERCP)又是其主要術(shù)式之一，療效顯著[1]，但是其仍存在一些并發(fā)癥，包括穿孔、出血、膽道感染、高淀粉酶血癥及急性胰腺炎等，其中ERCP術(shù)后胰腺炎、高淀粉酶血癥是其最常見也是最危險(xiǎn)的并發(fā)癥，部分患者可發(fā)展為重癥胰腺炎，危及患者生命健康[2-3]。故對(duì)于ERCP術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的預(yù)防已成為臨床關(guān)注的重點(diǎn)[4]。奧曲肽是預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎的常用藥物，療效已得到公認(rèn)。吲哚美辛也在近年來開始用于預(yù)防ERCP術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，臨床上較多研究已證實(shí)吲哚美辛聯(lián)合奧曲肽可有效預(yù)防ERCP術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥[5]。目前國內(nèi)尚無不同劑量吲哚美辛給藥相關(guān)研究，也無統(tǒng)一的給藥劑量[6]。本研究通過探討不同劑量吲哚美辛聯(lián)合奧曲肽預(yù)防膽總管結(jié)石ERCP術(shù)后胰腺炎及高淀粉酶血癥的臨床效果，旨在為臨床合理用藥預(yù)防ERCP術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥提供理論基礎(chǔ)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 對(duì)2016年5月—2017年6月西安市中心醫(yī)院收治的擇期行EPCR術(shù)治療的膽總管結(jié)石180例的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)CT、MRI診斷為膽總管結(jié)石；②均符合ERCP治療指征。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有胰腺炎或高淀粉酶血癥者;②對(duì)本研究治療藥物過敏者；③近期應(yīng)用過其他非甾體抗感染藥物者；④伴有嚴(yán)重肝腎功能障礙者，且有嚴(yán)重器質(zhì)性功能障礙者。根據(jù)吲哚美辛劑量分為低劑量組、中劑量組、高劑量組，每組60例。低劑量組男35例，女25例，年齡25～75(43.23±7.58)歲。中劑量組男36例，女24例，年齡24～76(44.12±7.62)歲。高劑量組男34例，女26例，年齡26～74(43.86±7.60)歲。3組性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 所有患者均術(shù)前15 min肌內(nèi)注射東莨菪堿10 mg、地西泮10 mg、哌替啶50 mg 、丙泊酚50 mg靜脈麻醉，所有ERCP操作均由醫(yī)生按照診療手冊(cè)上操作規(guī)范完成，具體操作及麻醉根據(jù)患者病情完成。所有患者均在術(shù)前1 h給予醋酸奧曲肽注射液(國藥一心制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20041559)0.3 mg持續(xù)靜脈滴注1d，術(shù)后禁食1 d，給予常規(guī)抗感染、補(bǔ)液等處理。低劑量組、中劑量組、高劑量組在上述基礎(chǔ)上分別于術(shù)后30 min給予吲哚美辛栓(上?，F(xiàn)代制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020401)50、100、150 mg塞肛。

1.3觀察指標(biāo) 所有患者均在術(shù)前、術(shù)后3、12、24 h抽取靜脈血，采用邁瑞全自動(dòng)生化儀BS-400型檢測血清淀粉酶水平。并記錄2組術(shù)后胰腺炎、高淀粉酶血癥及不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 術(shù)后胰腺炎：參照Cotton診斷標(biāo)準(zhǔn)，在ERCP術(shù)后2 h有腹部壓痛、腹痛等癥狀體征，生化檢查顯示血清淀粉酶高于正常值(25～125 U/L)上限3倍且持續(xù)時(shí)間>24 h即可診斷[7]。輕度胰腺炎：無黃疸及血細(xì)胞比容、血肌酐、血鈣、血糖等均無異常；中度胰腺炎：輕度黃疸，血細(xì)胞比容下降、血肌酐升高、血鈣下降、血糖升高；重度胰腺炎：上述生化指標(biāo)顯著異常，并有休克、呼吸衰竭、腦病等表現(xiàn)，病情惡化。高淀粉酶血癥：血清淀粉酶高于正常值(25～125 U/L)上限但不伴以上癥狀體征，即可診斷。

2 結(jié)果

2.1血清淀粉酶水平 術(shù)前3組血清淀粉酶水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3組術(shù)后3、12、24 h血清淀粉酶水平均高于術(shù)前，在術(shù)后12 h達(dá)到最高，后逐漸降低(P<0.05)；低劑量組在術(shù)后3、12、24h 血清淀粉酶水平均高于中、高劑量組，中劑量組與高劑量組術(shù)后3、12、24h 血清淀粉酶水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2術(shù)后胰腺炎發(fā)生率及分級(jí)程度 低劑量組術(shù)后胰腺炎發(fā)生率均高于中、高劑量組(P<0.05)，而中劑量組與高劑量組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3組術(shù)后胰腺炎分級(jí)程度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.3術(shù)后各時(shí)段高淀粉酶血癥發(fā)生情況 術(shù)后3、12、24 h低劑量組高淀粉酶血癥發(fā)生率均高于中、高劑量組(P<0.05);術(shù)后3、12、24 h中劑量組高淀粉酶血癥發(fā)生率與高劑量組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表1 3組擇期行內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)治療的膽總管結(jié)石手術(shù)前后血清淀粉酶水平比較

注：3組均給予常規(guī)麻醉，低劑量組、中劑量組、高劑量組在上述基礎(chǔ)上分別于術(shù)后30 min給予吲哚美辛栓50、100、150 mg塞肛；與術(shù)前比較，aP<0.05;與術(shù)后12 h比較，cP<0.05；與低劑量組比較,eP<0.05

表2 3組擇期行內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)治療的膽總管結(jié)石術(shù)后胰腺炎發(fā)生率及分級(jí)程度比較[例(%)]

注：3組均給予常規(guī)麻醉，低劑量組、中劑量組、高劑量組在上述基礎(chǔ)上分別于術(shù)后30 min給予吲哚美辛栓50、100、150 mg塞肛；與中劑量組比較，aP<0.05；與高劑量組比較,cP<0.05

表3 3組擇期行內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)治療的膽總管結(jié)石術(shù)后各時(shí)段高淀粉酶血癥發(fā)生情況[例(%)]

注：3組均給予常規(guī)麻醉，低劑量組、中劑量組、高劑量組在上述基礎(chǔ)上分別于術(shù)后30 min給予吲哚美辛栓50、100、150 mg塞肛；與中劑量組比較，aP<0.05；與高劑量組比較,cP<0.05

2.4不良反應(yīng)發(fā)生情況 低劑量組發(fā)生不良反應(yīng)2例(3.34%)，其中惡心、嘔吐各1例；中劑量組發(fā)生3例(5.00%)，其中惡心、嘔吐和反酸各1例；高劑量組發(fā)生5例(8.33%)，其中惡心和反酸各2例，嘔吐1例。3組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.482，P=0.477)。3組不良反應(yīng)均自行緩解，均未發(fā)生消化道出血、膽道感染、消化道穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥。

3 討論

ERCP在20世紀(jì)60年代首次問世于國外，具有創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，目前已廣泛用于治療及診斷肝、膽、胰等方面疾病，療效顯著，但是其術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較高[8]。術(shù)后胰腺炎是ERCP最常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，發(fā)生率為5.0%～25.0%[9]。盡管大多程度較輕，但是仍有小部分患者可進(jìn)展為重癥胰腺炎，導(dǎo)致死亡[10]。目前術(shù)后胰腺炎發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，可能與機(jī)械或化學(xué)性損傷、感染等原因引起的胰酶激活及繼發(fā)的炎性反應(yīng)相關(guān)[11-12]。如何有效預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎、高淀粉酶血癥對(duì)于改善患者預(yù)后有重要意義[13]。目前在臨床常采用胰管支架及藥物預(yù)防，胰管支架費(fèi)用較貴存在一定局限性，故藥物預(yù)防是臨床關(guān)注的重點(diǎn)[14]。

奧曲肽屬于生長抑素類似物，其是通過影響胰腺外分泌功能從而起到抑制胰腺、縮膽囊素、促胃液素的分泌作用[15]，除此之外，其還有調(diào)節(jié)細(xì)胞因子水平、松弛Oddi括約肌的作用，故可在一定程度保護(hù)胰腺細(xì)胞，從而可用于預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎、高淀粉酶血癥[16-17]。吲哚美辛是一種非甾體抗炎藥物，其作用機(jī)制是通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等附著及血清磷脂酶A2(PLA2)活性，進(jìn)一步降低中性粒細(xì)胞聚集程度，從而可減輕機(jī)體炎性反應(yīng)，減少術(shù)后胰腺炎[18]，且其是通過直腸給藥方式，可避免首關(guān)消除，藥物吸收迅速，可在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到藥物最高濃度，生物利用度高，半衰期長，更加保證了療效[19]。臨床大多研究已證實(shí)奧曲肽和吲哚美辛聯(lián)合應(yīng)用可有效預(yù)防膽道疾病ERCP術(shù)后胰腺炎、高淀粉酶血癥的發(fā)生[20]。我國大多研究是應(yīng)用吲哚美辛100 mg直腸給藥，也有研究報(bào)道，給予25、50 mg低劑量吲哚美辛直腸給藥同樣有效[21]，但是此研究未與100 mg對(duì)比。本研究結(jié)果顯示，低劑量組在術(shù)后3、12、24 h血清淀粉酶水平、高淀粉酶血癥發(fā)生率及術(shù)后胰腺炎發(fā)生率均高于中、高劑量組，而中劑量組與高劑量組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示50 mg吲哚美辛聯(lián)合奧曲肽在預(yù)防膽總管結(jié)石ERCP術(shù)后胰腺炎及高淀粉酶血癥臨床效果方面差于100、150 mg吲哚美辛聯(lián)合奧曲肽。這可能與在藥物有效濃度內(nèi)，增加藥物劑量可增加藥物效果有關(guān)[22]，而中、高劑量組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與血藥濃度與藥效不呈完全線性關(guān)系，當(dāng)藥物濃度達(dá)到最大值時(shí)，再增加藥物濃度，藥效不會(huì)增加甚者會(huì)降低或增加不良反應(yīng)有關(guān)[23]。與既往陳澤宇等[24]研究結(jié)果相符。本研究吲哚美辛和其他研究中雙氯芬酸鈉均屬于非甾體抗炎藥物且均是通過直腸給藥，故作用機(jī)制也相符。

綜上所述，50 mg吲哚美辛聯(lián)合奧曲肽在預(yù)防膽總管結(jié)石ERCP術(shù)后胰腺炎及高淀粉酶血癥臨床效果方面次于100、150 mg吲哚美辛聯(lián)合奧曲肽，100 mg與150 mg吲哚美辛聯(lián)合奧曲肽效果相當(dāng)，為節(jié)約醫(yī)療資源應(yīng)推薦使用100 mg吲哚美辛聯(lián)合奧曲肽預(yù)防膽總管結(jié)石ERCP術(shù)后并發(fā)癥。