超聲造影灌注峰值強(qiáng)度在乳腺癌術(shù)前診斷中的作用

唐 蕾，黃蕓謙，陳 曼

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院盧灣分院超聲科，上海200020；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，上海200336

超聲造影可以很好地反映乳腺癌血流動(dòng)力學(xué)變化和預(yù)后情況［1-2］，但仍缺乏可信的分析方法和明確的診斷指標(biāo)。大量研究發(fā)現(xiàn)，灌注峰值強(qiáng)度在良惡性乳腺疾病中可能存在差異。本研究旨在通過(guò)定性及不同觀察者定量分析乳腺腫塊的超聲造影圖像峰值強(qiáng)度，以探討其在乳腺癌診斷中的應(yīng)用價(jià)值及穩(wěn)定性。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

2016年10月—2018年5月108例惡性和43例良性乳腺腫塊患者進(jìn)行了手術(shù)前超聲造影檢查?；颊咂骄挲g（48.9±14.1）歲（20～82歲）。腫塊大小平均為（25.07±12.43）mm。入選患者檢查前均簽署知情同意書(shū)。

1.2 儀器和方法

使用ESAOTE MyLab 90（購(gòu)自意大利ESAOTE公司）彩色超聲診斷儀，LA522探頭，探頭頻率3.0～9.0 MHz。采用第二代超聲造影劑聲諾維（意大利SonoVue公司）。所有超聲造影檢查由一名經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲醫(yī)師完成。在常規(guī)二維超聲檢查后，選取測(cè)量徑較大的彩色多普勒血流豐富的觀察斷面開(kāi)始超聲造影。開(kāi)始注射造影劑的同時(shí)啟動(dòng)計(jì)時(shí)器和動(dòng)態(tài)存儲(chǔ)功能，觀測(cè)時(shí)間約3 min，完成檢查后將造影動(dòng)態(tài)圖像儲(chǔ)存于儀器硬盤(pán)。

1.3 造影圖像分析

動(dòng)態(tài)回放超聲造影動(dòng)態(tài)圖像，對(duì)灌注峰值強(qiáng)度按灌注時(shí)回聲較周?chē)M織強(qiáng)或等/弱進(jìn)行分類(lèi)，由3名醫(yī)師統(tǒng)一意見(jiàn)后記錄。3名經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲科醫(yī)師分別使用QontraXt超聲造影定量分析軟件分析造影圖像，描記觀察區(qū)及腫瘤邊界后，生成灌注參數(shù)立體三維圖像及灌注曲線（圖1）。每個(gè)圖像記錄灌注峰值強(qiáng)度。圖像分析者對(duì)病理結(jié)果不知情。

圖1 乳腺癌超聲造影定量分析患者，女性，66歲，病理證實(shí)浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌Ⅲ級(jí)。A：在超聲造影圖像中描記觀察區(qū)及腫瘤邊界；B：生成的灌注參數(shù)立體三維圖像；C：灌注曲線

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)、Spearman相關(guān)性分析。根據(jù)相關(guān)系數(shù)r結(jié)果：0.3 ＜|r|≤0.5為低度相關(guān)，0.5＜|r|≤0.8為顯著相關(guān)，0.8＜|r|＜1為高度相關(guān)。計(jì)量資料采用均值、獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、配對(duì)樣本t檢驗(yàn)等方法分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。應(yīng)用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計(jì)算ROC曲線的曲線下面積、靈敏度、特異度和界值等。組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient，ICC）是衡量和評(píng)價(jià)觀察者間信度和復(fù)測(cè)信度的信度系數(shù)指標(biāo)之一。ICC值介于0～1，0表示不可信，1表示完全可信。一般認(rèn)為，信度系數(shù)低于0.4表示信度較差，大于0.75表示信度良好。

2 結(jié) 果

2.1 灌注模式分類(lèi)參數(shù)分析

灌注強(qiáng)度分類(lèi)指標(biāo)中，較周?chē)M織強(qiáng)增強(qiáng)組與等/弱增強(qiáng)組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.017，P＞0.05，表1）。

表1 二分類(lèi)定性參數(shù)與病理的相關(guān)性

2.2 不同觀察者觀察參數(shù)差異比較

對(duì)151個(gè)造影圖像進(jìn)行定量分析（表2）。3名觀察者所測(cè)得良性組峰值強(qiáng)度均值分別為34.97、26.32和24.38，惡性組峰值強(qiáng)度均值分別為23.43、17.23和17.23，3名觀察者所得灌注峰值強(qiáng)度在良惡性腫塊間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。惡性腫塊的灌注峰值明顯較良性腫塊低。3名觀察者的峰值強(qiáng)度最佳臨界值分別為33.80、21.00和20.25。當(dāng)均取各自最佳臨界值時(shí)，觀察者1的特異度為88.0%，曲線下面積為0.755，觀察者2的靈敏度為74.4%，為三者中最好。

觀察者1與觀察者2間ICC=0.753，觀察者1與觀察者3間ICC=0.731，觀察者2與觀察者3間ICC=0.785，3組間ICC=0.754（95%CI：0.693～0.807，P＜0.001）。

表2 不同觀察者造影定量參數(shù)統(tǒng)計(jì)表

3 討 論

目前，超聲造影使用的六氟化硫超聲造影劑可以安全有效地反映檢查區(qū)域靶目標(biāo)器官或病灶的微血流情況及灌注特征。腫瘤血管的生成在腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中起重要作用，其分布情況與腫瘤的生長(zhǎng)及侵襲力密切相關(guān)［3］。超聲造影能通過(guò)增強(qiáng)模式、強(qiáng)度和時(shí)間等方面的區(qū)別反映組織、微血管密度和血管通透性，從影像學(xué)的角度顯示腫瘤血管的微灌注變化情況，有助于活體判斷腫瘤的性質(zhì)、器官的功能和療效等。但目前超聲造影仍缺乏明確穩(wěn)定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，灌注曲線分析將有助于量化評(píng)判指標(biāo)，對(duì)于良惡性乳腺腫塊的判斷，特別對(duì)乳腺癌患者療效的評(píng)估將起到積極作用［4］。

本研究中觀察者目測(cè)的灌注強(qiáng)度在良惡性腫塊間無(wú)明顯差異，與一些文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果不同［5-6］，但正反映了目測(cè)結(jié)果的主觀性和不穩(wěn)定性。這一結(jié)果也可能與使用的儀器、參數(shù)的調(diào)節(jié)、造影劑的劑量、采用的標(biāo)準(zhǔn)等諸多因素有關(guān)，更可能取決于各種病理類(lèi)型腫塊內(nèi)部所含的壞死、鈣化程度，并因此改變了微血管的分布狀態(tài)和灌注情況。

本研究中良惡性腫塊的灌注峰值強(qiáng)度均值在不同觀察者間存在一定差異，其中1名年資較低的無(wú)經(jīng)驗(yàn)觀察者所獲數(shù)值與其他2名相比整體偏高，可能與其不能準(zhǔn)確識(shí)別腫瘤邊界、勾勒范圍偏大有關(guān)。同一批患者受觀察者經(jīng)驗(yàn)的影響，雖然實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)有一定程度偏倚，但單看每一名觀察者的數(shù)據(jù)均能體現(xiàn)乳腺良惡性腫塊間峰值強(qiáng)度的差異，表明良惡性腫塊間這一參數(shù)有價(jià)值。為減少偏倚，應(yīng)規(guī)范定量分析步驟，增強(qiáng)腫塊邊界識(shí)別能力。ICC數(shù)值處于中等相關(guān)的范圍，表明這一偏倚尚存在于統(tǒng)計(jì)學(xué)可接受范圍內(nèi)，并未大幅影響乳腺癌的檢出。由此可見(jiàn)，灌注峰值強(qiáng)度這一參數(shù)在觀察者之間穩(wěn)定性尚可。

本研究在定量分析中發(fā)現(xiàn)良性腫塊的峰值強(qiáng)度明顯高于惡性腫塊，這與理論上乳腺癌為高灌注不符，但3名觀察者的分析對(duì)比得出了較一致的結(jié)果。既然該結(jié)果并不存在人為的偏倚因素，那么產(chǎn)生不同結(jié)論的原因是什么呢？可能的原因有：① 樣本的腫塊大??；② 瘤內(nèi)壞死程度；③ 定量分析時(shí)所選取的范圍。雖然乳腺癌一般在小腫塊時(shí)期都具有高增強(qiáng)的特征［7］，但由于不同時(shí)期的生長(zhǎng)方式不同，快速生長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致部分區(qū)域的微血管來(lái)不及生長(zhǎng)而出現(xiàn)供血不足，繼而發(fā)生瘤內(nèi)壞死。當(dāng)這一比例增加時(shí)，乳腺癌將會(huì)出現(xiàn)大部分區(qū)域低灌注乃至無(wú)灌注的表現(xiàn)。這可能是本研究與Wang等［8］其他研究結(jié)果不完全一致的原因。其他一些研究也發(fā)現(xiàn)了乳腺癌的超聲造影特征與病理密切相關(guān)，不同的病理組織學(xué)類(lèi)型可具有完全不同的表現(xiàn)［9-10］。眾多研究并非都認(rèn)為峰值強(qiáng)度在乳腺良惡性腫塊間一定存在差異，有部分學(xué)者［11］發(fā)現(xiàn)峰值強(qiáng)度差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究結(jié)果間的差異可能與選擇的勾畫(huà)范圍不同有關(guān)。在部分分析中選擇將壞死區(qū)域剔除或僅選取部分區(qū)域進(jìn)行分析，這將直接影響研究結(jié)果。總之，筆者認(rèn)為超聲造影灌注峰值強(qiáng)度有助于術(shù)前診斷乳腺癌且信度良好，但應(yīng)考慮觀察者經(jīng)驗(yàn)等各種因素綜合判斷，標(biāo)準(zhǔn)的制定需進(jìn)行大樣本多中心研究。