99mTc（V）-DMSA與99mTc-HYNIC-TOC顯像診斷甲狀腺髓樣癌術后復發(fā)和轉移價值的對比研究

李 毅，潘禾戎，許曉平，朱蓓玲，楊忠毅，徐俊彥，章英劍

1.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海200032；

2.復旦大學生物醫(yī)學影像研究中心，上海200032；

3.上海質子重離子醫(yī)院核醫(yī)學科，上海201315；

4.上海分子影像探針工程技術研究中心，上海200032

甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）是一種起源于濾泡旁C細胞的罕見的神經內分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN），占所有甲狀腺腫瘤的3%-10%，占甲狀腺癌死亡人數的13.4%［1-2］。分化好的MTC（多為散發(fā)性）臨床表現包括頸部腫塊、面色潮紅和血清降鈣素增高所致的腹瀉等，且初次就診時部分患者已有頸部淋巴結轉移。手術是其最主要的治療方式，但術后的復發(fā)率高達50%以上，且常見上縱隔轉移，因此明確有下頸部淋巴結轉移者宜行上縱隔探查［3-5］。

目前，臨床上對術后降鈣素增高者的檢查，尤其是疑似淋巴結轉移者，主要用CT、超聲及其引導下的細針穿刺。前兩者主要從大小和形態(tài)方面分析淋巴結的良惡性，后者為有創(chuàng)性檢查且因難以明確穿刺部位而不易獲得結果。常規(guī)使用的親腫瘤顯像劑五價锝標記的亞錫二巰丁二鈉［99mTc（V）-DMSA，以下簡稱DMSA］主要針對術后降鈣素或癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）升高而常規(guī)影像如CT、超聲等未發(fā)現病灶的患者［6］，診斷MTC術后復發(fā)或轉移灶的靈敏度為68%～90%［7-8］。生長抑素受體（somatostatin receptor，SSTR）顯像劑能與NEN表面高度表達的SSTR特異性結合，從而廣泛用于NEN早期診斷、定位復發(fā)或轉移灶以及生長抑素靶向治療的療效判斷［9-11］。其中，99mTc-肼基煙酰胺-奧曲肽（99mTc-HYNIC-TOC，以下簡稱TOC）價廉物美，已開發(fā)為試劑盒，適合常規(guī)使用。本研究旨在比較DMSA與TOC對MTC術后復發(fā)或轉移的診斷價值，探索MTC患者TOC檢查的意義。

1 資料和方法

1.1 研究對象

共納入2013年7月—2016年10月因疑診MTC術后復發(fā)或轉移而在復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院同期行DMSA和TOC兩種顯像的患者24例（顯像間隔不超過5個工作日）。其中男性12例，女性12例；年齡23～65歲，平均（44.5±10.6）歲。最終確診依據病理結果或臨床隨訪資料（包括PET/CT、增強CT、超聲等影像學改變）判斷，隨訪時間均大于12個月。患者降鈣素（電化學發(fā)光免疫分析法，正常值＜15 pg）均＞30 pg/mL，CEA（同法測量，正常值＜5 ng/mL）部分患者高于正常范圍，將在超過12個月的隨訪中未發(fā)現實質性占位的患者視為生化復發(fā)［7,12-13］。

1.2 顯像方法

1.2.1 顯像儀器

采用配CT的雙探頭/SPECT（Discovery NM/CT 670，美國GE公司），配低能高分辨平行孔準直器。

1.2.2 DMSA顯像

取三價锝標記的亞錫二巰丁二鈉試劑盒（腎皮質顯像劑），用適量高锝酸鈉淋洗液溶解，以注射用5% NaHCO3調節(jié)pH值至8.0即可，經薄層色譜（thin layer chromatography，TLC）檢測，DMSA的放射化學純度＞95%。靜脈注射20×37 mBq后2 h顯像，患者全身放松且保持不動，呼吸平穩(wěn)，取仰臥位。先行全身平面顯像，再針對頸胸部及疑似陽性部位行SPECT/CT斷層顯像。前者采集矩陣256×1 024，掃描速度10 cm/min，放大倍數為1；后者先常規(guī)低劑量CT采集，然后SPECT斷層采集，矩陣128×128，放大倍數為1，探頭旋轉360°，30 s/幀，共60幀。兩者軸向視野相同。經迭代重建后，用專用軟件eNTEGRA（GE Medical Systems）處理，用CT衰減校正和定位。

1.2.3 TOC顯像

TOC由復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學科制備［14］，現已開發(fā)為試劑盒，取適量高锝酸鈉淋洗液溶解試劑盒即可。試劑盒穩(wěn)定性大于6個月，TLC檢測標記物放射化學純度＞95%。常規(guī)靜脈注射10×37 mBq后2 h顯像，檢查方法同DMSA。

1.3 圖像分析

所有圖像均由2名有經驗的核醫(yī)學科醫(yī)師采用盲法讀片，病灶采用視覺分析法。對病灶的選取遵循以下標準：核醫(yī)學圖像上任何灶性的顯像劑濃聚超過該部位正常組織或對側同樣部位組織的攝取量，排除生理性攝取或分布，不論相應部位CT密度有無明顯改變，均視為陽性病灶；同機CT表現為異常形態(tài)學或密度改變，但相應部位未見明顯異常放射性攝取，均視為陰性病灶或非MTC來源病灶。

1.4 統(tǒng)計學處理

數據用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件分析，靈敏度比較用McNemar檢驗（配對χ2檢驗），P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

24例MTC術后患者的臨床資料及DMSA、TOC顯像結果見表1。其中3例為甲狀腺部分切除術后殘余甲狀腺部位復發(fā)。生化復發(fā)7例，臨床復發(fā)17例，后者經手術或臨床其他影像學證實（包括18F-FDG PET/CT、CT、超聲等）。

表1 患者臨床資料及DMSA、TOC結果

2.1 基于患者的結果比較

24例患者中，15例攝取DMSA，9例未攝?。ǖ罱K隨訪有2例出現實質性病灶，其中12號患者，手術證實右側頸部1枚淋巴結轉移，大小為0.4 cm×0.5 cm；14號患者，手術證實左側頸部1枚淋巴結轉移，大小為0.3 cm×0.5 cm），DMSA靈敏度為62.5%。24例患者中，9例攝取TOC，15例未攝取，TOC靈敏度為37.5%。DMSA靈敏度明顯高于TOC（P=0.031）。

2.2 基于病灶的結果比較

結合術后病理及長期隨訪共檢測到病灶44個。DMSA顯像發(fā)現病灶的靈敏度為93.2%，陽性攝取者最小為0.5 cm×0.7 cm，該處靶本比為3.2（圖1），而TOC顯像定位病灶的靈敏度為43.2%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.000 1）。將所有探測到的病灶按降鈣素濃度分成≤500 pg/mL及＞500 pg/mL兩組（表2～3）。≤500 pg/mL者（n＝11），DMSA靈敏度為81.8%，TOC靈敏度為18.2%，差異有統(tǒng)計學意義（P＝0.016）；＞500 pg/mL者（n＝33），DMSA靈敏度為97.0%，TOC靈敏度為51.5%，前者明顯高于后者（P＜0.000 1，圖2）。

圖1 患者，男性，57歲，甲狀腺髓樣癌術后復查A～C：DMSA顯像，左側頸部1枚淋巴結（紅色箭頭所指處），大小為0.5 cm×0.7 cm，該處靶本比為3.2；D～F：TOC顯像，左側頸部淋巴結未見明顯放射性攝取。顯像后1個月內行頸部淋巴結清掃術，病理提示該淋巴結為甲狀腺髓樣癌轉移

圖2 患者，男性，52歲，甲狀腺髓樣癌術后復查降鈣素＞2 000 pg/mL，頦下1枚腫大淋巴結（紅色箭頭所指處），大小約1.5 cm×0.8 cm。A～C：DMSA顯像，淋巴結放射性濃聚，該處靶本比為3.7；D～F：TOC顯像未見放射性攝取異常增多；G～I：18F-FDG PET顯像，未見放射性攝取異常增高。顯像后1個月內行頸部淋巴結清掃術，病理提示為甲狀腺髓樣癌轉移

表2 DMSA與TOC對降鈣素＜500 pg/mL患者的病灶檢測結果比較

表3 DMSA與TOC對降鈣素＞500 pg/mL患者的病灶檢測結果比較

另外，將病灶分為軟組織病灶及骨病灶。前者（n=36）DMSA診斷靈敏度為94.4%，TOC為44.4%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.000 1）；后者（n=8）DMSA靈敏度為87.5%，TOC為37.5%，但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.219）。

3 討 論

甲狀腺髓樣癌患者中約75%為散發(fā)性MTC（sporadic medullary thyroid carcinoma，SMTC），約25%為遺傳性MTC（hereditary medullary thyroid carcinoma，HMTC）。后者與位于第10號染色體的原癌基因RET突變有關，部分可能同時發(fā)生嗜鉻細胞瘤，常好發(fā)于年輕患者，且預后較差［15-16］。CEA和降鈣素能夠反映MTC的惡性程度和預后，有利于輔助制訂臨床治療方案［17］。2016年NCCN甲狀腺癌指南指出，SMTC可行常規(guī)手術，而HMTC理論上每個濾泡旁C細胞都存在癌變可能，因此必須行甲狀腺全切和雙側頸部淋巴結清掃術后密切隨訪［18］，且兩者均應在術后2～3個月結合降鈣素、CEA水平及時復查。

MTC呈浸潤性生長，主要經淋巴道轉移，最常見的轉移區(qū)域是頸部和氣管食管溝淋巴結。本組有部分髓樣癌轉移至上縱隔及腋下淋巴結，由于早期淋巴結較小，傳統(tǒng)影像學檢查難于定性，患者可僅表現為降鈣素升高和（或）降鈣素升高所致的腹瀉。而且，MTC術后復發(fā)、轉移一旦累及食管、氣管，再次手術便很難徹底清除。因此，及時發(fā)現復發(fā)、轉移灶對提高MTC患者生存率和生存質量至關重要。臨床上常通過降鈣素來監(jiān)測MTC復發(fā)、轉移，雖然靈敏度和特異度高，但是無法進一步提供病灶的位置、與鄰近組織關系等重要信息。分子影像學檢查能在早期發(fā)現病灶的放射性異常攝取，兩者結合才能達到最大診斷效能。

DMSA并不被正常的甲狀腺、唾液腺及胃所攝取，雖然也能部分顯示其他腫瘤如頭頸部腫瘤、骨轉移瘤、腦部腫瘤及肺癌等，但以MTC攝取為最高，腫瘤/血液、腫瘤/肌肉比值高［19-20］。MTC攝取DMSA的機制可能是五價锝能與兩個DMSA配體中的4個巰基形成較為穩(wěn)定的結構，使DMSA持續(xù)分布于血漿中；當DMSA與腫瘤細胞結合后會發(fā)生水解反應，產生類似于磷酸根PO43-的锝酸根TcO43-，被腫瘤細胞攝取并參與磷酸代謝。另外，有學者指出腫瘤組織攝取DMSA受局部pH值和血供的影響：腫瘤細胞代謝活躍，糖酵解旺盛，產生大量乳酸，導致局部pH值降低，從而可提高對DMSA的攝取；而病灶部位血供豐富，也能夠加強腫瘤細胞對DMSA的親和力［6,21］。

24例MTC術后患者的DMSA和TOC顯像結果顯示，前者明顯優(yōu)于后者，后者偏低的靈敏度與文獻報道相似［2］?？赡茉蚴荢STR有SSTR1～5共5個亞型，TOC只對SSTR2有較高親和力，而MTC高表達的SSTR中SSTR2只占少數［22］。本研究中DMSA顯像結果無假陽性病灶，患者診斷靈敏度為62.5%，病灶診斷靈敏度為93.2%，探測到最小淋巴結的短徑為0.5 cm，該處靶本比為3.2；而文獻報道傳統(tǒng)影像學檢查對病灶的靈敏度為44%～74%，且超聲、CT和MRI等對淋巴結等轉移灶的診斷都是依據形態(tài)、密度變化來判斷，對于＞1.0 cm或與周圍正常組織有明顯差異的病灶能較好地探測。另外，DMSA能夠對全身平掃陽性部位進行斷層顯像，而超聲、MRI等只針對臨床高度懷疑部位檢查，當發(fā)生遠處轉移特別是罕見部位轉移時檢出率明顯降低［23-24］。18F-FDG PET/CT能夠進行全身顯像，對葡萄糖代謝增高的病灶具有很高的檢出率，對MTC中主要為CEA升高者定性原發(fā)灶、尋找轉移灶有重要的作用，術后單純降鈣素增高者陽性率僅為65.7%，病灶靈敏度為73.3%［25］，且部分炎性增生淋巴結會假陽性攝取?？傮w而言，18F-FDG PET/CT對MTC在內的低分級高分化的NEN陽性率均低［26］。Diehl等［24］研究提示，18F-FDG對于降鈣素≤500 pg/mL的病灶靈敏度為67%，＞500 pg/mL時靈敏度增至87%。本研究也顯示，DMSA顯像對于降鈣素≤500 pg/mL的病灶靈敏度為81.8%，＞500 pg/mL時增至97.0%，表明DMSA顯像靈敏度隨著血清降鈣素水平的升高而上升。這是由于降鈣素水平能夠在一定程度上反映MTC的進展程度和病灶大小，當降鈣素為10～40 pg/mL時，可能已經有較小轉移灶存在，有遠處轉移者一般＞150 pg/mL甚至＞1 000 pg/mL［4,16,24］。另外，本研究中DMSA對軟組織病灶的靈敏度為94.4%，對骨轉移灶的靈敏度則低于文獻報道［27］，為87.5%，可能與本組病例骨轉移數量不多有關。

對MTC廣泛轉移、術后殘留或切緣陽性患者實施化療及局部放療后生存率無明顯提高，131I治療可試用于伴分化型甲狀腺癌的MTC患者，對單純MTC意義不大［28-29］。根據DMSA能夠被腫瘤組織攝取和滯留的特點，可用治療性核素186Re或188Re制備186Re(V)-DMSA或188Re(V)-DMSA治療MTC亞臨床轉移灶，但需要解決核素來源和在減少腎臟攝取上進一步研究［30］。目前，針對降鈣素大量釋放所致的嚴重腹瀉，已開始用生長抑素治療。還有一些靶向藥物，如抗血管生成的索拉菲尼、針對RET信號轉導通路的伊馬替尼及處于臨床試驗階段的ZD6474等，因有一定的治療效果和較低的不良反應，已初見端倪［31-32］。TOC對MTC的陽性率雖然較低，但能夠在一定程度上反映靶病灶SSTR的表達和分布情況，有助于決定是否采取奧曲肽、蘭瑞肽等治療，并對預后、療效判斷可能有用。因此，宜對所有DMSA檢查陽性的患者，再次進行TOC顯像［33-34］。

由于DMSA顯像對MTC原發(fā)灶特異度極高［7,21］，本研究不再重復DMSA的特異性研究。而TOC在正常甲狀腺內有一定的分布，因此對術后甲狀腺區(qū)TOC的攝取應慎重判斷。

綜上所述，DMSA是一種經典且理想的親腫瘤顯像劑，注射DMSA后2 h就能達到理想的顯像狀態(tài)，整個檢查過程時間短，圖像質量高，對于MTC相關病灶具有較高的檢出率和靈敏度，在MTC患者的術后隨訪、可疑結節(jié)的鑒別診斷、決定是否手術及早期療效評價中有較好的應用價值和不可替代的作用。