鹽酸達泊西汀治療原發(fā)性早泄的臨床療效和停藥原因分析*

張 耀 張賢生** 沈蘭輝 彭黨委 湯冬冬黃振宇 程 鵬 竇賢明 毛 軍 高晶晶 梁朝朝

1. 安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科（合肥 230022）; 2. 臨沂市第三人民醫(yī)院泌尿外科; 3. 安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院生殖中心

原發(fā)性早泄（lifelong premature ejaculation，LPE）是泌尿男科常見的性功能障礙，相關研究證實其患病率約為21%～33%[1, 2]。射精的過程主要受到大腦和脊髓的調(diào)控，其中5-羥色胺 （5-hydroxytryptamine,5-HT）是在射精調(diào)控中起重要作用的神經(jīng)遞質(zhì)之一。5-HT廣泛分布于射精神經(jīng)中樞和外周射精相關器官中，以調(diào)節(jié)射精活動。神經(jīng)突觸間隙內(nèi)5-HT濃度的升高會導致射精的延遲[3]。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）能夠抑制5-羥色胺轉(zhuǎn)運體（5-HTT）再攝取突觸間隙內(nèi)的5-HT，使突觸間隙內(nèi)的5-HT濃度升高，從而延遲射精。鹽酸達泊西?。ㄒ?guī)格：30mg×3片；生產(chǎn)廠家：Berlin-chemie AG；批準文號：H20150563）是世界上第一個有早泄治療適應證的短效SSRI類藥物[4]。國外的多項臨床試驗證實達泊西汀能有效治療早泄[5-7]，然而有研究發(fā)現(xiàn)達泊西汀治療LPE時約38%的患者不能獲得滿意的療效，且隨訪一年的停藥率約79%～93%[8, 9]。國內(nèi)多項研究也證實達泊西汀能有效治療早泄[10, 11]，然而卻沒有關于達泊西汀治療LPE停藥率和停藥原因方面的研究。因此，我們對達泊西汀治療LPE的療效和停藥原因進行為期6個月的臨床觀察。

資料與方法

一、一般資料

1. 臨床資料：選取2017年1月至2017年6月以原發(fā)性早泄就診的門診患者126例?；颊咧橥夂?，問卷收集患者的一般信息（包括年齡、收入、學歷）和早泄評估量表（PEP）等。

2. 患者納入標準：（1）患者男性，年齡大于18歲；（2）符合2014年國際性醫(yī)學會（International society for sexual medicine，ISSM）對LPE最新的循證醫(yī)學定義，即LPE的射精潛伏期（intravaginal ejaculatory latency time, IELT）＜1min，伴有射精控制能力的下降，伴有消極的負面情緒（如焦慮、抑郁）[12]；（3）患者有固定的的性伴侶，規(guī)律性生活半年以上；（4）既往未服用過SSRI類藥物治療早泄。

3. 排除標準：（1）合并嚴重的精神、心理疾??；（2）有嚴重心腦血管疾病、肝腎功能不全和嚴重高血壓、糖尿病的患者；（3）泌尿生殖系統(tǒng)炎癥或先天性畸形的患者；（4）有其他性功能障礙疾病的患者；（5）有長期酗酒史或濫用藥物史；（6）勃起功能障礙[國際勃起功能指數(shù)（IIEF-5）≤21）]患者。

二、方法

原發(fā)性早泄患者口服鹽酸達泊西汀進行治療，30mg /次，性生活前1～3h服用，用藥頻率：每4周至少6次。隨訪治療前及治療后1個月、3個月、6個月患者早泄評估量表（PEP）[13]得分的變化，并記錄患者是否停藥及停藥原因。

三、觀察指標

1. 填寫PEP。PEP的主要包含控制射精能力、早泄所致的苦惱、性交滿意度、早泄對患者及性伴侶的影響，根據(jù)感受的不同程度由差到好依次分0、1、2、3、4分進行評分，所得總分越高提示療效越好。

2. 門診隨訪及電話隨訪患者服藥期間是否停用鹽酸達泊西汀和停藥原因。

四、統(tǒng)計學處理

采取SPSS 16.0軟件包進行數(shù)據(jù)處理，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，進行t檢驗；計數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用卡方（x2）檢驗。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、治療前和治療后1、3、6個月未停藥患者PEP的變化

5例（4%）LPE患者一開始即拒絕服用鹽酸達泊西汀進行治療，拒絕使用藥物的原因中花費高、擔心產(chǎn)生藥物依賴分別為3例（60%）、2例（40%）。接受治療的121例（96%）患者中，隨訪6個月，僅64例（53%）患者未停藥。1個月、3個月和6個月后未停藥的患者分別為 102例（84.3%）、 74例（61.2%）、64例（52.9%）。服用1個月、3個月和6個月后未停藥患者的PEP得分在治療前及治療后1、3、6個月后分別為4.87±2.72 vs 9.43±2.59、4.80±2.81 vs 10.16±2.37、4.69±2.36 vs 10.72±2.21，治療后與治療前相比差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。堅持治療至3個月的LPE患者治療后3個月與治療后1個月相比差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。堅持治療至6個月LPE患者治療后6個月與治療后1個月相比差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但治療后6個月與治療后3個月相比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 治療前后未停藥患者PEP的變化

二、治療后患者停藥率的變化及停藥原因

接受治療的121例 LPE患者，隨訪6個月，未停藥LPE患者僅64例（53%），57例（47%）在6個月內(nèi)停藥，其中0～1月、1～3月、3～6月的停藥率分別為15.7%、27.5%、13.5%，見表2。57例（47%）LPE的患者在6個月內(nèi)停藥，其停藥原因分別為無效2例（3.5%）、療效低于預期18例（31.6%）、費用高19例（33.3%）、副作用4例（7.0%）、失訪4例（7.0%）、選擇其他的治療方式5例（8.8%）、痊愈5例（8.8%）。停藥時間不同，原因不外乎以上幾點，見表3。

表2 治療后患者停藥率變化

表3 患者停藥原因 n(%)

三、患者基線數(shù)據(jù)與停藥率的關系

接受達泊西汀治療的121例LPE患者，隨訪6個月，患者基線數(shù)據(jù)與停藥率的關系中，年齡≥40歲與年齡＜40歲的停藥率分別為64.1%、39.0%；年收入＜10萬元與年收入≥10萬元的停藥率分別為56.9%、32.7%；本科以下與本科及以上學歷總體停藥率分別為59.2%、30.0%。不同年齡、收入、學歷的兩組停藥率組比較差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 患者基線數(shù)據(jù)與停藥率的關系

討 論

早泄的治療方法主要有心理治療、行為治療、藥物治療等。既往研究發(fā)現(xiàn)。早泄患者在使用心理治療和行為治療方式時的中斷治療率較高[14, 15]。藥物治療（其中以SSRI最常用）為早泄的一線治療方法。在短效的SSRI（達泊西?。┪瓷鲜星?，長效的SSRI類藥物（如氟西汀、帕羅西汀等）使用最為廣泛，并且能取得較好的療效[16]。然而有研究發(fā)現(xiàn)長效SSRI類藥物治療LPE的停藥率很高[16]。Salonia 等[16]研究發(fā)現(xiàn)30.1%的LPE患者從一開始就拒絕服用帕羅西?。ㄒ蚺亮_西汀為非適應證治療早泄的藥物而拒絕服藥約占43%），30.8%的LPE患者在隨后的3個月內(nèi)停藥。

鹽酸達泊西汀是唯一一個有早泄治療適應證的短效SSRI類藥物,能夠在短時間內(nèi)（1h）達到最大血藥濃度[17]，明顯提高患者IELT[11]，改善患者的早泄癥狀[5, 7]。我們研究發(fā)現(xiàn)達泊西汀能明顯增加患者的PEP得分，延遲患者射精時間，這與國外前期研究相近[6]。雖然達泊西汀在治療早泄方面取得很好的療效，但是國外的一些研究發(fā)現(xiàn)達泊西汀治療LPE的停藥率極高，Mondaini等[8]研究發(fā)現(xiàn)在LPE患者中，20%的患者一開始即拒絕服用達泊西汀治療。接受達泊西汀治療的早泄患者，治療后1個月的停藥率約為7%～26%[9, 18, 19]，3個月的停藥率范圍約在8%～60%[6, 9, 20-22]，6個月的停藥率范圍約在43%～87%[5, 8, 9]。我們的研究發(fā)現(xiàn)達泊西汀治療早泄1個月、3個月、6個月的累積停藥率分別為15.7%、38.8%、47.1%（見表2、圖1），與國外的研究結(jié)果基本一致。此外，我們還發(fā)現(xiàn)達泊西汀治療LPE的累積停藥率增長呈變緩趨勢（圖1）。0～1個月、1～3個月、3～6個月LPE患者停藥率分別15.7%、27.5%、13.5%（表2、圖2），其停藥率呈先上升后下降趨勢（見圖2）。國外一些研究發(fā)現(xiàn)達泊西汀治療早泄的停藥原因主要為療效低于預期、花費高等，其中因花費高而停藥的患者約占20%～46%[8, 9, 23]，因療效低于預期而停藥的患者約占10%～63%[8, 9, 23]，我們研究發(fā)現(xiàn)達泊西汀治療LPE（0～6個月）因療效低于預期、費用高，停藥率分別為31.6%、33.3%（表3）。其中因費用高的停藥率在0～1個月、1～3個月、3～6個月的分別為31.6%、35.7%、30.0%，隨著患者服藥時間增長，停藥原因中因費用高的停藥率先呈現(xiàn)上升趨勢、后呈下降趨勢（表3）。療效低于預期在0～1個月、1～3個月、3～6個月的停藥率分別為36.8%、32.2%、20.0%，隨著時間增長因療效低于預期的停藥率呈下降趨勢（表3）。

圖1 達泊西汀治療LPE 1個月、3個月、6個月累積停藥率

圖2 達泊西汀治療 0～1個月、1～3個月、3～6個月LPE患者停藥率

本研究的不足之處：因達泊西汀是第一個國家批準治療早泄的藥物，沒有合適的藥物進行對照，所以本研究采用自身前后對照，未設置對照組；隨訪人數(shù)較少，且是單中心的臨床研究，研究結(jié)果可能與實際情況有偏差；隨訪時間較短,未能進一步分析PEP改善情況對患者停藥率的影響。

綜上所述，我們研究發(fā)現(xiàn)，達泊西汀作為世界上第一個有早泄治療適應證的藥物，可明顯提高LPE患者的PEP得分，然而LPE患者長期（6個月）服用達泊西汀的停藥率高達47.1%，主要停藥原因為治療費用高（33.3%）、療效低于患者期望值（31.6%）。